药用化合物制造技术

具有通式（Ⅰ）和（Ⅱ）的化合物或其盐，其中ｓ是等于１或２的整数，优选ｓ＝２；Ａ是一个药物基团并使化合物符合说明书中所述的药理学试验，Ｃ和Ｃ↓［１］是两个二价基团。基团Ｂ和Ｂ↓［１］的前体符合说明书中所述的药理学试验。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在氧化性应激和/或内皮细胞功能异常情况下使用的、全身性给药和非全身给药的新药物及其组合物。氧化性应激是指引起细胞及周围组织损伤的自由基或自由基化合物的生成(病理生理学成人及儿童中疾病的生物学基础，McCance&Huether，1998，p.48-54)。内皮细胞功能异常是指涉及血管内皮细胞的功能异常。如后文所述，血管内皮细胞的损伤被认为是能够造成一系列影响各种器官和人体组织的病理过程的重要原因之一(病理生理学成人及儿童中疾病的生物学基础，McCance & Huether，1998，p.1025)。已知氧化性应激和/或内皮细胞功能异常与后文所述的各种病态有关。氧化性应激也可以由多种药物的毒性引起，这在很大程度上影响了药物的效能。所述的病态具有慢性和变虚弱的特点，并且常常是老年人的典型表现。如前所述，在所述的病变状态下，使用的药物的效能显著变差。由氧化性应激和/或内皮细胞功能异常引起的、或老年人中存在的病变状态的实例如下对于心血管系统一般是心肌和血管局部缺血，高血压，中风，动脉硬化等。对于结缔组织类风湿性关节炎和有关的炎症等。对于肺系统哮喘和有关的炎症等。对于胃肠系统溃疡性和非溃疡性消化不良、肠炎等。对于中枢神经系统早老性痴呆等。对于泌尿生殖系统阳萎、失禁。对于皮肤系统湿疹，神经性皮炎，痤疮。一般的传染性疾病(参考文献Schwarz-KB，Brady“病毒感染期间的氧化性应激评述”，自由基生物医学(Free radical Biol.Med.)21/5，641-649，1966)。另外，老化过程可认为是真正的病变状态(参看病理生理学成人及儿童中疾病的生物学基础，71-77页)。已知的药物在施用于具有和氧化性应激和/或内皮细胞功能异常有关的病变的患者时，显示出活性较低和/或毒性较高。这发生于例如抗炎药、心血管药、呼吸器官药物、中枢神经系统药物、骨系统药物、抗生素、泌尿生殖系统药物和内分泌药物等。药物研究致力于发现具有改进的治疗指数(效力/毒性比)或较低的风险/效益比的分子，它们可用于上述的病变状态，而很多药物在这些病变状态中的治疗指数下降。事实上，在上述的氧化性应激和/或内皮细胞功能异常的情况下，很多药物显示出活性低和/或毒性高。例如，抗炎药如NSAID和抗结肠炎药，例如5-氨基水杨酸及其衍生物，显示出以下缺点。NSAID产生毒性，特别是当生物体由于和氧化性应激有关的病态而变虚弱或受影响时。该状态是例如以下状态衰老，已有的溃疡，已有的胃出血，变虚弱的慢性病，特别是影响心血管、肾器官的慢性病，出血性体质(haematic crasis)等。(“米索前列醇减少服用NSAID的类风湿性关节炎患者的严重的胃肠并发症。一次随机的双盲、安慰剂对照试验”，F.E.Silverstein等，国际医学年评(Ann.Intern.Med.123/4，241-9，1995；Martindale 31a版，1996，73页；当代医学诊断和治疗(Current Medical Diagnosis andTreatment)1998，431和794页)。对上述病变状况下的患者施用抗炎药只能使用低于治疗用量的剂量，以避免明显的毒性现象。因此，抗炎活性变差。用于治疗心绞痛、高血压和心律不齐的β-阻断剂对于呼吸器官有副作用(呼吸困难、支气管收缩)，因此会在被上述病变影响该器官的患者(哮喘、支气管炎)中造成问题。于是，β-阻断剂使诸如哮喘等呼吸道疾病进一步恶化。因此，对于哮喘患者必须使用剂量减小的所述药物，以便不致于进一步危害呼吸功能。这样，β-阻断剂的效力会显著降低。用于预防血栓形成的抗血栓形成药，例如潘生丁、阿斯匹林等，具有同样的缺点。在受与氧化性应激和/或内皮细胞机能异常有关的病变侵袭的患者中，这些药物的治疗作用或耐受性，例如在阿斯匹林的情况下，会大大降低。支气管扩张剂如舒喘灵等可用于治疗哮喘和支气管炎，而对于胆碱能系统有活性的药物则用于例如尿失禁等病症。它们的服用会产生类似的影响心血管器官的副作用，对于心脏病患者和高血压患者都会造成问题。如上所述，心脏病和高血压是与氧化性应激和/或内皮细胞功能异常有关的病态。这些药物与上面提到的一样，显示出相同的缺点。用于治疗呼吸器官炎症的祛痰剂和粘液溶解剂在患有上述病症的患者中显示出缺点。它们的施用会产生胃灼热和胃过敏，特别是对于老年人。骨吸收抑制剂，如二磷酸酯类(例如阿仑特罗等)，是具有高胃肠毒性的药物。因此这些药物也有上述的缺点。用于心血管和呼吸系统疾病的磷酸二脂酶抑制剂，例如西地那非、苯氮嘌呤酮，在上述的氧化性应激和/或内皮细胞功能异常的病态中，就耐受性和/或效力而言存在类似的问题。抗过敏药物，例如西替立嗪、montelukast等，在上述的病症中存在类似的问题，特别是它们的效力。抗血管紧张肽药物，例如，ACE抑制剂(如依那普利、卡托普利等)和受体抑制剂(如氯沙坦等)，用于心血管病的治疗。它们的缺点是对于上述病症中的呼吸器官产生副作用(即，咳嗽等)。抗糖尿病药物，包括胰岛素敏感型和降血糖型，例如磺酰脲、甲基苯丁脲、glypiride、格列齐特、格列苯脲、烟酰胺等，在预防糖尿病并发症方面无效。它们的服用会产生副作用，例如胃损伤。在上述的病态状况下这些现象变得更严重。抗生素，如氨苄西林、甲红霉素等，以及抗病毒药物阿昔洛韦等，在耐受性方面有问题，例如它们会造成肠胃刺激。抗肿瘤药物，例如阿霉素、柔红霉素、顺铂等，对于各种不同器官(包括胃和肠)有高的毒性。在上述的氧化应激和/或内皮细胞功能异常的病态中这些毒性进一步加大。抗痴呆药，如烟碱和colinomimetics，其特征是耐受性差，尤其是在上述的病态中。需要有治疗性能改进的药物，即，毒性更低和/或效力更高，从而能施用于处在氧化应激和/或内皮细胞功能异常的病态中的患者，而不显示现有技术的药物的缺点。现已令人惊奇和出乎意料地发现，对于受氧化应激和/或内皮细胞功能异常侵袭的患者，或广义地说对老年人，施用药物所显示的上述问题通过用后文所述的一类新药物得到了解决。本专利技术的一个目的是具有以下通式(I)和(II)的化合物或其盐A-B-C-N(O)s(I)其中s是等于1或2的整数，优选s＝2；A为R-T1-，其中R是药物基团，T1为(CO)t或(X)t′，其中X是O，S，NR1C，R1C是H或是一个有1-5个碳原子的直链或支链的烷基，或是一个自由价，t和t′是等于0或1的整数，条件是，当t′＝0时，t＝1；当t′＝1时，t＝0；B＝-TB-X2-TBI-，其中TB和TBI相同或不相同；当t＝0时，TB＝(CO)；当t′＝0时，TB＝X；X的定义如上；TBI＝(CO)tx或(X)txx，其中tx和txx的值为0或1；条件是，当txx＝0时，tx＝1，当txx＝1时，tx＝0；X的定义如上；X2是如下定义的一个二价桥键；C是二价的-TC-Y-基团，其中当tx＝0时，TC＝(CO)，当txx＝0时，TC＝X，X的定义如上；Y是亚烷基氧基R′O，其中R′是直链的或在可能时为支链的C1-C20，优选有1-6个碳原子，最好是2-4，或者是有5-7个碳原子的亚环烷基，在亚环烷基的环中一个或多个碳原子可以被杂原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式（Ⅰ）和（Ⅱ）的化合物或其盐：Ａ－Ｂ－Ｃ－Ｎ（Ｏ）↓［ｓ］ （Ⅰ）其中：ｓ是等于１或２的整数，优选ｓ＝２；Ａ为Ｒ－Ｔ↓［１］－，其中Ｒ是药物基团，Ｔ↓［１］为（ＣＯ）↓［ｔ］或（Ｘ）↓［ｔ′］，其中Ｘ是Ｏ，Ｓ ，ＮＲ↓［１Ｃ］，Ｒ↓［１Ｃ］是Ｈ或是一个有１－５个碳原子的直链或支链的烷基，或是一个自由价，ｔ和ｔ′是等于０或１的整数，条件是，当ｔ′＝０时，ｔ＝１；当ｔ′＝１时，ｔ＝０；Ｂ＝－Ｔ↓［Ｂ］－Ｘ↓［２］－Ｔ↓［ＢⅠ］－，其中Ｔ↓［Ｂ ］和Ｔ↓［ＢⅠ］相同或不相同；当ｔ＝０时，Ｔ↓［Ｂ］＝（ＣＯ）；当ｔ′＝０时，Ｔ↓［Ｂ］＝Ｘ；Ｘ的定义如上；Ｔ↓［ＢⅠ］＝（ＣＯ）↓［ｔｘ］或（Ｘ）↓［ｔｘｘ］，其中ｔｘ和ｔｘｘ的值为０或１；条件是，当ｔｘｘ＝０时，ｔｘ＝１，当ｔｘ ｘ＝１时，ｔｘ＝０；Ｘ的定义如上；Ｘ↓［２］是如下定义的一个二价桥键；Ｃ是二价的－Ｔ↓［Ｃ］－Ｙ－基团，其中当ｔｘ＝０时，Ｔ↓［Ｃ］＝（ＣＯ），当ｔｘｘ＝０时，Ｔ↓［Ｃ］＝Ｘ，Ｘ的定义如上；Ｙ是亚烷基氧基Ｒ′Ｏ，其中Ｒ′是直 链的或在可能时为支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］，优选有１－６个碳原子，最好是２－４，或者是有５－７个碳原子的亚环烷基，在亚环烷基的环中一个或多个碳原子可以被杂原子取代，该环可以有Ｒ′型的侧链，Ｒ′的定义如上；或者Ｙ是＊＊＊ （Ⅲ）其 中：ｎⅨ是０和３之间的整数，优选为１；ｎⅡⅩ是１和３之间的整数，优选为１；Ｒ↓［ＴⅨ］、Ｒ↓［ＴⅨ′］、Ｔ↓［ＴⅡⅩ］、Ｒ↓［ＴⅡⅩ′］彼此相同或不同，它们是Ｈ或是直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；优选Ｒ↓［ＴⅨ］、Ｒ↓［ ＴⅨ′］、Ｔ↓［ＴⅡⅩ］、Ｒ↓［ＴⅡⅩ′］是Ｈ；Ｙ↑［３］是一个饱和的、不饱和的或芳族的杂环，环中含有至少一个氮原子，优选含１或２个氮原子，该环有５或６个原子；＊＊＊其中ｎ３是０－３的整数，ｎ３′是１－３的整数；＊＊＊其 中ｎ３和ｎ３′具有上述含义；＊＊＊其中ｎｆ′是１－６的整数，优选１－４；＊＊＊其中Ｒ↓［１ｆ］＝Ｈ、ＣＨ↓［３］，ｎｆ是由１到６的整数，优选为１－４；优选Ｙ＝－Ｒ′Ｏ－，其中Ｒ′的定义同上；优选Ｒ′是一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］亚烷基；Ａ－＊－Ｂ↓［１］ （Ⅱ）其中：Ｃ↓［１］＝－Ｔ↓［ＣⅠ］－＊－Ｔ↓［ＣⅡ］－其中的Ｔ↓［ＣⅠ］和Ｔ↓［ＣⅡ］相...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P德索尔达托，
申请(专利权)人：尼科克斯公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]