选择性保护浆果赤霉素衍生物的方法及其在合成塔三烷中的应用技术

本发明专利技术涉及用比Ｔｒｏｃ位阻大的取代烷氧羰基基团选择性地保护浆果赤霉素衍生物７位羟基的方法，得到的中间体及其制备用作药物的塔三烷方面的应用。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及半合成塔三烷用的新型中间体及其制备方法。塔三烷是一类天然物质，其二萜骨架一般被源于N-烷酰基-或N-芳酰基-苯基-异丝氨酸的β-氨基酸侧链酯化，已知它们作为抗癌剂。包括几十种由紫杉属紫杉种分离的塔三烷，比如由下面的通式1和2表示的PACLITAXEL(R1＝Ac、R2＝Ph、R3＝R4＝H)、三尖杉宁碱、其10位上脱乙酰基的衍生物，或者浆果赤霉素(无侧链的衍生物)。 由于担心短叶紫彬(T.Brevifolia)的来源会很快消耗尽，法国的研究人员研究了从欧洲紫杉的可更新部分(树叶)中分离PACLITAXEL。因此他们证实了塔三烷的可能生物遗传前体，即10-脱乙酰基浆果赤霉素III，由于它在树叶提取液中比较丰富，被选作半合成的跳板。因此，塔三烷比如PACLITAXEL或DOCETAXEL(R1＝Ac、R2＝叔丁氧基、R3＝R4＝H)的半合成包括用β-氨基酸衍生物酯化浆果赤霉素或10-脱乙酰基浆果赤霉素III被保护的衍生物在13位的羟基。在现有技术(EP-0 253 738、EP-0 336 840、EP-0 336 841、EP-0 495718、WO 92/09589、WO 94/07877、WO 94/07878、WO 94/07879、WO94/10169、WO 94/12482、EP-0 400 971、EP-0 428 376、WO 94/14787)中，叙述了PACLITAXEL和DOCETAXEL的不同半合成方法。两部最近的著作以及特别是包括了塔三烷半合成的完全文集。至今对在7位和10位有两个羟基的塔三烷进行选择性的单保护只能借助于三烷基甲硅烷醚基团(EP-A-0 336 840)。这种保护具有很大的意义，因为一方面比如PACLITAXEL的直接前体浆果赤霉素III非常稀少，另一方面可以在有收益的条件下由更容易得到的同类物10-脱乙酰基浆果赤霉素III进行制造，而不用对10位进行有效的选择性保护。实际上，使用常用的基团比如乙酸基，或者小位阻的卤代烷氧羰基，象传统的三氯乙氧羰基来保护二羟基塔三烷，如10-脱乙酰基浆果赤霉素III，具有完全没有选择性的缺点。相反，后者至今广泛地用来对7，10-二羟基塔三烷如10-脱乙酰基浆果赤霉素III进行解保护，以得到7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III，这是合成DOCETAXEL的中间体(EP-A-0 336 841)。使用三烷基甲硅烷来保护7，10-二羟基塔三烷7位的羟基，由于这些保护基团对弱酸性比较不稳定，所以具有一些重大的缺点抵消了良好的选择性。1/在以后进行的10位酰化(在7位预先进行的选择性保护即为此，这将成为本专利技术的问题)，由于三烷基甲硅烷基化醚容易被在反应介质中存在的乙酰化基团取代，这就引起50～60％的得率，这种情况由于当7位已经被位阻基团占据时，10位就更难酯化而加剧。在很低的温度下使用碱金属的醇盐作为中间体的条件下，可能避免这种次级反应，但是对于工业合成来说，会引起如申请WO-A-94/14787中所指出的新的双倍缺点。2/在酸性条件下烷基甲硅烷基醚的敏感性限制了在后面的合成步骤中使用酸性反应试剂的可能性，因此使这种保护基团的应用领域更窄。再有，应该注意到以下事实，即在这些条件下，更高级的同系物如叔丁基二甲基甲硅烷基醚将是更牢固的，但是由于它具有更大的空间位阻，所以用它来代替是不太可能的。3/烷基甲硅烷基醚在含羟基溶剂如水和醇中已知的敏感性，使得不可能对于该系列化合物使用这些进行重结晶用的溶剂，但这些系统对纯化该系化合物是很可贵的，这是另一个重大的缺点。4/当使用工业色谱提纯带有甲硅烷基醚的中间体时，由于发生部分分解，实际上不可能允许使用这种提纯技术，而后者从得到具有高价值的、高纯度的制药原料的角度看是可贵的。下面通式3a的不带侧链的塔三烷类似物 式中，R1、R2、R4、R5、R6、R14彼此独立地表示一个基团Q，同时Q＝R、H、OH、OR、SH、SR、OCOR、OCOOR、HCO、X，X＝卤素，以及R彼此独立地表示直链或支链、饱和或不饱和的烷基、全卤代烷基、直链或支链饱和或不饱和的杂烷基、饱和或不饱和的环烷基、饱和或不饱和的杂环烷基、芳基、芳烷基，这些基团特别可以被一个或几个卤素取代或不被取代，以上基团的简单的组合、多重的结合，更一般的是含有它们的呈简单的或重复的链段形的各种结合。特别是通式2的衍生物，比如10-脱乙酰基浆果赤霉素III，它经常具有至少4个自由羟基，在1位具有明大位阻的、且只能在苛刻条件下酯化的叔羟基，在7、10和13位具有3个其它的更容易酯化的仲羟基，在其空间位阻的基础上可以将它们分成两组反应活性-第一组在13位，在标准反应条件下对酯化比较不活泼(按照文献说法，这是因配置侧链)；-第二组在7位和10位，这是本专利技术所感兴趣的目标，根据它们对酯化或碳酸酯化的不同反应活性又可以进一步分为两个稍微不同的层次，7位的羟基稍为更有利一些。由我们本身的工作也得出结论，两个羟基化的反应点具有变构象相互作用的情况在7位或10位两者之一的位阻酯的配置改变了另一个位置的空间的可利用性。因此，本专利技术涉及在上述的通式3a的7，10-二羟基塔三烷的7位上选择性保护的新方法，该方法通过使用特定的反应条件，同时使用在2位(或β位)被取代的、比2，2，2-三氯乙氧羰基(其在我们的特定反应条件下仍然是没有选择性的)位阻更大的烷氧羰基，该基团能够被β消除机理除去，而且没有任何上面所提到的三烷基甲硅烷基醚的缺点。专利申请WO-A-94/07877叙述了一种塔三烷的合成方法，对于这种方法可以使用2-三氯甲基-2-丙氧羰基作为10-脱乙酰基浆果赤霉素III的7位和10位羟基的保护基团。由其说明书特别可以得出结论，这个基团不是被用来选择性保护7位的羟基，而是被用来保护制备DOCETAXEL所必须的7位和10位的两个羟基，这是在实施例中实际制备的唯一产品，只增加了唯一的使用2，2，2-三氯乙氧羰基作为保护基团的例子。因此这个专利申请书的内容倾向于不推荐本领域的技术人员使用比2，2，2-三氯乙氧羰基位阻更大的β-卤代烷氧羰基，来由10-脱乙酰基浆果赤霉素III制备在7位保护的浆果赤霉素III。因此本专利技术还涉及一种所产生的新型中间体，一种对7位被保护的塔三烷在10位上进行选择性(相对于13位的羟基)酰化的方法、所产生的新型的7-(β-取代的烷氧羰氧基)-10-酰氧基塔三烷，及其在与塔三烷的侧链偶合方面的应用以及由此产生的被保护的新型塔三烷中间体。最后，本专利技术还描述选择性地除去保护基团β-取代的烷氧羰基以得到最终的塔三烷，特别是DOCETAXEL。因此本专利技术首先涉及如下通式3b的7-(β-取代的烷氧羰氧基)-10-羟基塔三烷衍生物的制备方法 式中R1、R2、R4、R5、R6、R14如前面所定义，R7表示在2位(或β位)取代的、位阻比2，2，2-三氯乙氧羰基更大的、并且能够通过β消除机理除去的烷氧羰基，该方法包括，在高于环境温度的温度下(这与通常实际使用的不同)，优选20～80℃，在强搅拌下，在吡啶和/或位阻取代的吡啶(如4-吡咯烷-1-基吡啶或二甲基氨基吡啶)存在下，把在适当的溶剂中稀释的、在2位上取本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式＊的７－（β－取代的烷氧羰氧基）－１０－酰氧基塔三烷衍生物的制备方法： ＊＊＊ 式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［１４］彼此独立地表示基团Ｑ，其中：Ｑ＝Ｈ、ＯＨ、Ｒ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＯＣＯＲ、ＯＣＯＯＲ、ＨＣＯ、Ｘ，并且 Ｘ＝卤素， Ｒ彼此独立地表示直链或支链饱和或不饱和烷基、全卤代烷基、直链或支链饱和或不饱和杂烷基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和杂环烷基、芳基、芳烷基，这些基团可以被一个或几个卤素取代， Ｒ↓［７］选自２，２，２－三溴乙氧羰基、２－三氯甲基－２－丙氧羰基、２－三甲基甲硅烷基－乙氧羰基和芴基甲氧羰基；以及 Ｒ↓［１０］表示式Ｏ－ＣＯ－Ｒ的酰基，Ｒ如前面所定义， 该方法包括在环境温度和剧烈搅拌下，在吡啶和／或４－吡咯烷－１－基吡啶或二甲基氨基吡啶存在下，将在适当的溶剂中稀释的相应的酰氯缓慢地加入到通式＊的７－（β－取代的烷氧羰氧基）－１０－羟基塔三烷衍生物的溶液中 ＊＊＊ 式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［１４］如前面所定义。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L查恩泰劳普，B查维尤，C科宾，R德哈尔，S利古恩，A拉米，A莱兹，JP罗宾，
申请(专利权)人：药学工程研究协会，
类型：发明
国别省市：FR[法国]