苯并二氮杂衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）化合物，其中Ｒ＃＋［３］是苯基；吡啶；噻吩基或噻唑基，它们是可选被取代的。根据本发明专利技术的化合物能够用于治疗或预防急性和／或慢性神经病学障碍，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺陷。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式I化合物 其中X是单键或亚乙炔基，其中在X是单键的情况下，R1是氢；卤素；硝基；低级烷基；卤代-低级烷基；烷氧羰基；低级环烷基，可选地被氧取代；苯甲酰基，可选地被低级烷基、卤代-低级烷基或卤素取代；苯基，可选地被卤素、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基或氰基取代；苯乙烯基；苯乙基；萘基；联苯；苯并呋喃基；或5或6元杂环，可选地被氧代、苄氧基、苯甲酰基、甲磺酰基、苯磺酰基或乙酰基取代；在X是亚乙炔基的情况下，R1是氢；低级烷基，可选地被羟基取代；卤代-低级烷基；低级环烷基，可选地被羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基或卤素取代；低级环烯基，可选地被低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、卤素或氧代取代；低级链烯基；苯基，可选地被卤素、低级烷基、卤代-低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、卤代取代；5或6元杂环，可选地被低级烷基、卤素、氧代、苄氧基、苯甲酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、乙酰基、新戊酰基、叔丁氧羰基或叔丁基羰基取代；或苯并呋喃基；R3是苯基；吡啶；噻吩基或噻唑基，它们可选地被卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、羧基、吗啉-4-羰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基-乙炔基取代，或者来自低级烷基、低级炔基、低级烷氧基、卤代-低级烷基、4-低级烷基-哌嗪-1-羰基、低级烷基氨基羰基，它们可选地被氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、氧代、羟基取代；低级烷氧基、低级烷硫基、或可选被酯化或酰胺化的羧基；或5-元芳族杂环，它可选地被氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、可选被低级烷基酯化或被最终被羟基取代的低级烷基氨基酰胺化的羧基、或低级烷基取代，该低级烷基可选地被卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、酰基氨基或脒基取代，该脒基可选地被低级烷基、-C(NRR’)＝NR”(其中R、R’和R”是氢或低级烷基)、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、酰氧基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基-低级烷基硫烷基(Sulfanyl)、低级烷基硫烷基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、肟基、可选被酯化或酰胺化的低级烷氧基亚氨基、低级链烯基、氧代、氰基、氨基甲酰氧基或氨磺酰基取代，该氨磺酰基可选地被低级烷基取代，其条件是如果X是单键，R3是吡啶基，那么R1不是氢或甲基；和它们的药学上可接受的酸加成盐。已经惊人地发现，通式I化合物是亲代谢性谷氨酸盐受体拮抗剂。式I化合物以可贵的治疗性能而著名。在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传递是通过神经递质与神经受体的相互作用而发生的，神经递质是由神经元放出的。L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，在大量生理过程中扮演关键角色。谷氨酸盐-依赖性刺激受体主要分为两组。第一组构成配体-控制的离子通道。亲代谢性谷氨酸盐受体(mGluR)构成第二组，此外属于G-蛋白-偶联受体家族。目前，已知这些mGluR有八种不同的成员，其中有些进而具有亚型。在结构参数、对次级代谢产物合成的不同影响和对小分子量化合物的不同亲合性的基础上，这八种受体可以细分为三个亚组mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。属于第II组的亲代谢性谷氨酸盐受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺陷。在这一点上其他可治疗的适应征是由旁路手术或移植导致的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、由妊娠导致的低氧、心搏停止和低血糖。进一步可治疗的适应征是慢性与急性疼痛、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS导致的痴呆、眼部损伤、视网膜病、自发性震颤麻痹或由药物导致的震颤麻痹以及引起谷氨酸盐-缺乏功能的疾病，例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、烟瘾、鸦片制剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。本专利技术的目标是式I化合物及其药学上可接受的盐本身和作为药学活性物质的它们、它们的制备、基于一种或多种根据本专利技术的化合物的药物及其生产、以及根据本专利技术的化合物在上述种类疾病控制或预防中的用途，分别用于生产相应的药物。优选的式I化合物中，R3是在间位被下列基团取代的苯基氰基；卤素；或咪唑基，它可选地被低级烷基取代；1，3-噻唑基，它可选地被羟基-低级烷基、羧基或-CO-NH-(CH2)2OH取代；或1，3-噁唑基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基，它可选地被低级烷基取代；四唑基；或异噁唑基，它可选地被低级烷基取代。下面是这类化合物的实例3-(4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并二氮杂_-2-基)-苄腈；4-(3-氯-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；3-二氮杂_-2-基)-苄腈；8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；8-(4-氟-苯基)-4--1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；8-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；8-(4-氟-2-羟基-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(3-四唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；8-(2-氟-苯基)-4-(3-三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；8-(4-氟-苯基)-4--1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；8-(2，4-二氟-苯基)-4-(3-三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；8-(2，3-二氟-苯基)-4-(3-三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；8-(2-氟-苯基)-4--1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；2-{3-二氮杂_-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸；2-{3-二氮杂_-2-基]-苯基}-4-甲基-噻唑-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；和4-三唑-3-基)-苯基]-8-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮。式I化合物中，R3是噻吩基，优选为噻吩-2-基，可选地被卤素、氰基取代；或吡啶基，优选为吡啶-4-基，可选地被卤素或氰基取代，优选地在2-位；也是优选的。下面是这类化合物的实例8-(4-氟-苯乙炔基)-4-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-苯并二氮杂_-2-酮；2-二氮杂_-2-基]-噻吩-3-甲腈；4-(4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并二氮杂_-2-基)-吡啶-2-甲腈；和4-二氮杂_-2-基]-吡啶-2-甲腈。本专利技术化合物的所有互变异构型也涵盖其中。用在本说明书中的术语“低级烷基”表示具有1-7个碳原子、优选为1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。用在本说明书中的术语“低级炔基”表示具有2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｘ是单键或亚乙炔基，其中 在Ｘ是单键的情况下， Ｒ↑［１］是氢；卤素；硝基；低级烷基；卤代－低级烷基；烷氧羰基；低级环烷基，可选地被氧取代；苯甲酰基，可选地被低级烷基、卤代－低级烷基或卤素取代；苯基，可选地被卤素、羟基、低级烷基、卤代－低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、卤代－低级烷氧基或氰基取代；苯乙烯基；苯乙基；萘基；联苯；苯并呋喃基；或５或６元杂环，可选地被氧代、苄氧基、苯甲酰基、甲磺酰基、苯磺酰基或乙酰基取代； 在Ｘ是亚乙炔基的情况下， Ｒ↑［１］是氢；低级烷基，可选地被羟基取代；卤代－低级烷基；低级环烷基，可选地被羟基、低级烷基、卤代－低级烷基、低级烷氧基、卤代－低级烷氧基或卤素取代；低级环烯基，可选地被低级烷基、卤代－低级烷基、低级烷氧基、卤代－低级烷氧基、卤素或氧代取代；低级链烯基；苯基，可选地被卤素、低级烷基、卤代－低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、卤代取代；５或６元杂环，可选地被低级烷基、卤素、氧代、苄氧基、苯甲酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、乙酰基、新戊酰基、叔丁氧羰基或叔丁基羰基取代；或苯并呋喃基； Ｒ↑［３］是苯基；吡啶；噻吩基或噻唑基，它们可选地被卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、羧基、吗啉－４－羰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、Ｎ－羟基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基－乙炔基取代，或者来自低级烷基、低级炔基、低级烷氧基、卤代－低级烷基、４－低级烷基－哌嗪－１－羰基、低级烷基氨基羰基，它们可选地被氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、氧代、羟基取代；低级烷氧基、低级烷硫基、或可选被酯化或酰胺化的羧基；或５－元芳族杂环，它可选地被氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、可选被低级烷基酯化或被最终被羟基取代的低级烷基氨基酰胺化的羧基、或低级烷基取代，该低级烷基可选地被卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、酰基氨基或脒基取代，该脒基可选地被低级烷基、－Ｃ（ＮＲＲ’）＝ＮＲ”（其中Ｒ、Ｒ’和Ｒ”是氢或低级烷基）、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、酰氧基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基－低级烷基硫烷基、低级烷基硫烷基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、肟基、可选被酯化或酰胺化的低级烷氧基亚氨基、低级链烯基、氧代、氰基、氨基甲酰氧基或氨磺酰基取代，该氨磺酰基可选地被低级烷基取代，其条件是如果Ｘ是单键，Ｒ↑［３］是吡啶基，那么Ｒ↑［１］不是氢或甲基；...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G亚当，A阿兰因，E格斯啻，V穆特尔，TJ沃特林，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]