新型硼酸或硼酸酯类化合物、制备方法及在药学上的应用技术

本发明专利技术涉及一类新型硼酸或硼酸酯类化合物，制备方法和在药学上的应用。该类化合物能选择性地阻断肿瘤细胞的增殖，诱发细胞凋亡，有效地抑制人体肿瘤细胞生长。该类化合物改变了ＬＤＰ－３４１类化合物的多肽结构，具有在体内更稳定和更易被吸收的优点。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物合成领域，具体涉及一类新型硼酸或硼酸酯类化合物，制备方法和在药学上的应用。
技术介绍
目前，恶性肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一。在我国，恶性肿瘤的发病率甚至仍在上升。虽然由于流行病学的进步，早期诊断和治疗方法的进一步改进，癌症的治疗和预防在最近几年中已取得不少的成就。例如外科手术和放射治疗的不断成熟，新的治疗方法如基因治疗等的不断出现，但迄今为止还无法取代化疗。另一方面，由于现有的抗癌药物，虽然具有一定疗效，但它们大多是细胞毒药物，具有严重的毒副作用。于是，研究和开发新型高效低毒的抗癌新药是无法回避的当务之急。在细胞中，蛋白质降解的过程需要并涉及到一种叫辅酶因子(ubiquitin)与细胞蛋白的共价键结合。这种结合体被26S蛋白水解复合体所水解。而这种26S蛋白水解复合体含有一种20S蛋白酶体(proteasome)。正是这种蛋白酶体催化了细胞蛋白的分裂增生。细胞周期因子(Cyclins)是一种控制细胞周期循环的蛋白质。它的降解反应就涉及到上述辅酶因子/蛋白酶体催化的过程。抑制了蛋白酶体的催化作用，也就抑制了细胞周期因子进行细胞分裂增生的周期循环的作用。肿瘤细胞由于丧失了细胞周期运作的调节功能而无限增殖。于是，抑制蛋白酶体，则可有效地阻止细胞增殖(但不是杀细胞)。进而促进细胞凋亡，达到治疗多种肿瘤的作用。可以认为，蛋白酶体抑制剂是一类新型的广谱抗癌药物。同时，由于它们是抑制细胞增殖，而不是杀细胞，这类药物应具有较低的毒副作用。因此，寻找蛋白酶体抑制剂已成为抗癌药物研发的一种重要的新策略新方向，并被认为是20世纪末抗癌药物研究最重大的进展之一。美国专利US 5780454公开了一类硼酸和硼酸酯的有机化合物。该系列化合物是通过有机合成反应制得。该系列化合物能特异地抑制蛋白酶体(proteasome)的活性，选择性地阻断肿瘤细胞的增殖，诱发细胞凋亡，从而可用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗。其具有代表性的化合物结构为 LDP-341蛋白酶体抑制剂由美国Millennium公司研发，已成功进入第三期临床试验，美国Clinical Cancer Research(2002)，8(8)，2505-2511报道了新型蛋白酶体抑制剂PS-341治疗恶性肿瘤的I期临床试验。Oncologist(2002)，7(1)，9-16报道了蛋白酶体抑制剂PS-341的进展。Cancer Research(2002)，62(4)，1083-1086报道了一种治疗T细胞白血病作用很强的药物蛋白酶体抑制剂PS-341。Seminars inOncology(2001)，28(6)，613-619报道了蛋白酶体抑制剂的抗癌作用，PS-341的发展。WO 9613266报道了硼酸和硼酸酯类化合物的合成和应用。LDP-341目前在美国、加拿大和欧洲同时进行治疗多发性骨髓瘤600个病例的第三期临床试验。在治疗成人T细胞白血病的试验中显示了很强的作用。并被美国FDA定为快速审批药物。该化合物由于有良好的选择性和明显的低毒副作用显示了令人振奋的临床应用前景。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供新一类选择性良好且毒副作用低的新型硼酸和硼酸酯类化合物，并通过改变
技术介绍
化合物LDP-341的多肽结构，增加药物在体内的稳定性和生物利用度。它们作为20S蛋白酶抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞凋亡，从而可用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗和预防。本专利技术新型硼酸和硼酸酯类化合物具有下述式I结构 其中R1和R2组成一环，二环或三环结构，每个环可以是饱和或不饱和的4到12元杂环，并可以取代1到3个基团，为酮基，羟基，酰基，酰氧基，磺酰基，烷基，烷氧基，卤基和芳基等。其中以下基团为优选结构 其中A1和A2可以是独立的氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，三氟甲基，胺基和酰胺基等。R5和R6为可以是独立的氢，芳基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，三氟甲基，酰胺基或胺基等。R3是氢，烷基，环烷基，芳基或取代芳基(取代芳基为A1和A2)，饱和或不饱和的5到10元杂环(取代芳基为A1和A2)。R4是氢，烷基，环烷基，芳基或取代芳基(取代芳基为A1和A2)，饱和或不饱和的5到10元杂环(取代芳基为A1和A2)。X是C(O)NH-，-SO2-NH-，-CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)CH(OH)-，-CH(OH)CH2NH-，-CH＝CH-，-C(O)CH2-，-SO2-CH2-，CH2C(O)NH-，或-NH-C(O)-。Z1和Z2是独立的羟基，烷基，烷氧基，芳氧基，或在一起形成含有两个羟基的直链或环合的化合物，可以是C，也可以是N，S或O组成的杂环化合物。本专利技术具有代表性的优选化合物具有下述化合物1、2、3的结构 本专利技术通过对20S蛋白酶体活性的研究发现，化合物1有很强的抑制20S蛋白酶体的活性。本专利技术所要解决的另一技术问题，是公开上述新型硼酸和硼酸酯类化合物的制备方法。本专利技术公开的新型硼酸和硼酸酯类化合物(式I)由下式反应获得 R1、R2、R3、R4、X、Z1、Z2的定义如上所述。本专利技术实施例1，详细描述了化合物1的制备方法，该化合物的制备过程如下式 a1.ClCO2C2H5/(C2H5)3N；2.NaN3/C6H6bL-Phenylalanine(L-苯基丙氨酸)，H2O，dioxane，50℃cN-Methyl morpholine，isobutyl chloroformate，triethylamine，THFdphenylboric acid，H2O/ether化合物1的制备工艺包括将邻苯二酸单酯4先在三乙铵和四氢呋喃中被氯甲酸乙酯活化，和叠氮化钠的水溶液反应得到酰叠氮；酰叠氮在甲苯中回流2小时得异氰酸酯5；所得到的异氰酸酯和氨基酸于硷性条件下在水和二氧环己烷溶液中加热反应(50℃)4小时得到化合物6，化合物6再与已知化合物硼酸酯7用混合酸酐法反应得化合物8，8再水解得到硼酸化合物1。采用基本相同的方法，本专利技术实施例2、3分别提供了化合物2、3的制备方法。本专利技术所要解决的另一技术问题是公开上述新型硼酸或硼酸酯类化合物在制备与20S蛋白酶体活性有关疾病的药物中的应用。本专利技术新型硼酸或硼酸酯类化合物能特异性抑制蛋白酶体(20Sproteasome)的活性，选择性地阻断肿瘤细胞的增殖，诱发肿瘤细胞凋亡，可用于治疗和预防人和动物的恶性肿瘤等多种疾病。特别是能有效地抑制骨髓癌，淋巴细胞白血病，前列腺癌，胰腺癌以及结肠癌等多种人体肿瘤细胞的生长。本专利技术新型硼酸或硼酸酯类化合物亦可用于治疗艾滋病，牛皮癣，心血管系统疾病和多种炎症等。此类硼酸和硼酸酯化合物在肿瘤或其它疾病治疗过程中，可以是单药治疗，亦可以是与2种，3种或更多药物联合治疗，同时给药，或不同先后次序给药。这里所说的联合治疗，可以是与其它西药，中草药合并使用，或与激素治疗，放射治疗，免疫治疗，化疗，冷冻治疗以及基因治疗。本专利技术提供的药物产品治疗肿瘤及其它疾病，这些产品含有有效剂量的此类硼酸和硼酸酯化合物和其它制药工业所采用的一切适宜添加剂，以及各种适宜的给药途经。药物生产工艺包括使用无毒的制药工业所接受的药物前体为原本文档来自技高网...

【技术保护点】
新型硼酸和硼酸酯类化合物具有下述式Ⅰ结构：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ１和Ｒ２组成一环，二环或三环结构，每个环可以是饱和或不饱和的４到１２元杂环，并可以取代１到３个基团，选自酮基，羟基，酰基，酰氧基，磺酰基，烷基，烷氧基，卤 基或芳基；Ｒ３是氢，烷基，环烷基，芳基或取代芳基，饱和或不饱和的５到１０元杂环；Ｒ４是氢，烷基，环烷基，芳基或取代芳基，饱和或不饱和的５到１０元杂环；Ｘ是Ｃ（Ｏ）ＮＨ－，－ＳＯ２－ＮＨ－，－ＣＨ２ＮＨ－，－ＣＨ（ＯＨ ）ＣＨ２－，－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）－，－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ－，－ＣＨ＝ＣＨ－，－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－，－ＳＯ２－ＣＨ２－，ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－，或－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－。Ｚ１和Ｚ２是各自独立的羟基，烷基，烷氧基，芳氧基，或在一起形成 含有两个羟基的直链或环合的化合物，可以是Ｃ，也可以是Ｎ，Ｓ或Ｏ组成的杂环化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李仁发，冯子侠，
申请(专利权)人：上海仁虎制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]