**Tc标记的多巴胺转运蛋白显像剂制造技术

式Ⅰ化合物，　　　　＊＊＊　　　　Ｒ↓［１］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基；　　　　Ｒ↓［２］为氢、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基、氟、氯、溴；　　　　Ｘ为氟、氯、溴；　　　　Ｘ↓［１］为氟、氯、溴、硫氰根。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种99mTc标记的多巴胺转运蛋白显像剂，尤其涉及一种99mTc(CO)3核心的多巴胺转运蛋白显像剂。
技术介绍
在正常生理条件下，多巴胺转运蛋白(DAT)的主要功能是再摄取释放到突触间隙的多巴胺(DA)，这个吸收过程对正常的脑功能非常重要，因为它限制了多巴胺能受体激活的时间、程度和范围，终止神经细胞间的信息传递，调节多巴胺在突触间隙的浓度。多巴胺的异常又与许多神经疾病有关。如果DA减少，临床上会出现震颤、运动减少、僵直等症状；而突触间隙的DA浓度过高，临床上会出现手足多动精神紊乱等症状。因此，DAT是调节和维护DA神经递质的最重要的因子，它的功能正常与否对中枢神经系统正常生理功能的维持非常重要。DAT的功能活动、密度变化是反映DA递质系统功能的又一重要指标。目前应用DAT显像研究最多的神经系统疾病主要是与基底节功能异常有关的运动系统疾病。比较有代表性的是原发性帕金森病及其他病因引起的继发性帕金森病，另外还有诸如老年痴呆，Huntington病，戒毒，高血压等病症。帕金森病(PD)是一种常见的中老年神经系统疾病，临床上以运动迟缓、震颤、强直、姿势反射消失等为特征。病理生化上以黑质DA能神经元变性死亡、造成DA缺失为特征。目前认为帕金森病本身不会明显缩短病人的寿命，但疾病严重限制病人的活动能力，影响其生活质量，致残率高，病程长，给病人造成极大痛苦，也给其家庭和社会造成严重负担。目前帕金森病的诊断主要依赖于临床表现、神经系统特征及对多巴制剂的疗效反应，这种临床诊断常不可靠，最新数据表明，即便是最富有经验的神经专科医师，他们作出的PD临床诊断与病理诊断的符合率约为85％。人们一直在寻求是否存在一种确诊PD的客观指标，而对DAT的检测有可能成为诊断PD的重要标志之一，DAT的改变与PD严重度存在良好的相关性。更重要的是，PD病人临床上出现症状和体征，基底节DA通常要耗竭到正常的10％～15％的程度(在发病早期，脑部黑质和纹状体虽有多巴胺能神经元的减少，但神经细胞的多巴胺合成尚可得到代偿性补充。早期病人脑内的多马胺减少未达到影响功能的程度。只有多巴胺能神经破坏达到一定程度，多巴胺含量降低80％，才会出现典型的帕金森病症状)。在这之前的有一段很长时间的亚临床期。现有的资料表明，早期PD病人的基底节区DAT就较正常下降了31％～65％，因此通过神经功能显像(PET、SPECT)对DAT的检测可成为早期甚至亚临床期诊断PD的客观标准。尤其是近年来伴随新的延缓PD病程疗法的问世，使得PD早期和亚临床期诊断更显得必要，以便早期治疗干预。目前多巴胺转运蛋白显像剂对帕金森病(PD)的临床应用主要有以下四个方面1.PD的早期诊断2.检测疾病进展、评估疾病的严重程度和治疗效果3.监测PD患者移植胎盘组织生长和排斥4.鉴别原发性PD与表现有PD症状的其他神经元变形疾病由于受体与配体结合具备饱和性、高亲和性，高立体选择性、可逆性等特征，以及脑内受体的特殊分布、浓度极低的特点，因此对以脑受体为目标的脑受体显像剂提出更高的要求1.能穿过完整的脑血屏障(B.B.B)，在体内不代谢或代谢很少；2.具有大于100Ci/mmol的高比度；3.与受体的特异结合高，Kd值在nM级；4.靶与非靶目标比值高；具有较高的选择性5.结合必须在低浓度时达到饱和。99mTc由于其方便易得等优点，一直是核医学显像的首选核素，99mTc标记的受体显像剂一直是近年来放药研究的热点；但由于其作为金属元素，必须通过大的鳌合基团才能连接到小分子上去，而通常造成螯合物亲和力的下降，或者对于脑受体分子难以穿越血脑屏障，因而也一直是放药研究的难点。DAT显像研究主要采取偶联法。此方面发展较为成功的是将99mTc连接到苯托品环的不同位置。99mTc-trodat-1和99mTc-Technepine是两种主要偶联方法的较为成功的代表化合物。一方面研究将99mTc螯合团连接到托品环的2β位。研究证明此位置上连接一个大的取代基对亲和性影响不大。H.F.Kung研究小组合成了一系列2β位取代的99mTc苯托品衍生物，其中以99mTc-trodat-1效果最好(Hunk F.Kung.Nuclear Medicine and Biology，Vol.28(2001)，505-508)。 但其对DAT选择性不高，对5-HTT有一定的亲和力，并且已经用于5-HTT现象研究。另一方面研究将含99mTc的基团络合到8-N原子上。Madras等人设计合成了Technepine(Madras B.K.，et al，Synapse，1996，22，239)。在猴脑中，IC50分别为7.38nM，4.04nM。注射后数分钟，即在纹状体中有浓集，显像结果好于它的母体化合物CFT，这是第一个用于灵长目动物多巴胺转运蛋白显像的99mTc标记物。与99mTc-trodat-1相比，其选择性更好(DAT/5-HTT＝21)，但进脑太低，限制了其进一步的显像应用研究。 在同样的设计思路下，近年来研究了较多的N2S2类配合物，但都没有提高得到更好的进脑量，更好的显像结果。最近的研究表明，锝标记的受体显像剂面临的最大困难不再是锝标记后配体分子的亲和力的保持，而是标记后分子性质改变较大，难以穿越血脑屏障，脑摄取太低。以前的多数研究使用TcO3+核心作为标记中心核，这种锝核心较高的极性以及它的四面体结构均被认为是限制脑摄取的重要因素。近年来Tc(CO)3核心的制备获得了重大突破，使得常压下水相制备该核心简单易行。羰基锝化合物以其体积小，极性低，八面体稳定结构等优点成为近年来人们关注的热点，也为DAT显像剂的研究开辟了一个新的设计思路。目前99mTc(CO)3核心的DAT显像剂的初步研究已报道的工作为TROTEC-1(AlexanderHoepping，etal，J.Med.Chem.，1998，41，4429-4432)，其以CFT为母体化合物，其亲和力较高，选择性也较好，但其脑摄取一直未见报道。并且其为有机相制备。
技术实现思路
近年来新的DAT显像剂的开发总是面临进脑量低，或者选择性较低的制约，+前体的简便水相制备对于放射性药物研究是一次重大的突破，配位研究表明含芳香氨的N原子对羰基锝前体有高效的配位能力。本专利技术人在文献调研的基础上，设计在苯托品的2β位引入含吡啶环的鳌合基团，分别合成了一种新的三齿配体(Tropyna)和一种新的二齿配体(Tropyn)，并以之为标记配体制备了五种99mTc(CO)3核心的配合物设合成了新的针对+核心的DAT显像剂。大小鼠实验结果表明它们有较高的进脑量以及较高的选择性，可用于进一步的DAT显像研究。本专利技术涉及一种可作为DAT显像剂的羰基锝核心的配合物，其结构式如式I所示 R1为C1～C4烷基；R2为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X为氟、氯、溴；X1为氟、氯、溴、硫氰根。本专利技术还涉及一种制备上述配合物的二齿配体，其结构式如式III所示 R1为C1～C4烷基；R2为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X为氟、氯、溴。本专利技术涉及另一种可作为DAT显像剂的羰基锝核心的配合物，其结构式如式II所示 R1为C1～C4烷基；R2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张小波，朱霖，刘伯里，国毓智，林春平，
申请(专利权)人：北京师范大学，北京智博高科生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：