用于制备维生素D类似物的方法技术

一种完成以下反应的立体有择性方法：导致生成式２的化合物，其在碳１和３位与式１化合物具有相同的立体化学。从而，如果式１化合物中碳３为Ｒ－构型，那么生成的式２化合物中碳３也为Ｒ－构型。在上述过程中，Ｒ↑［１］可以为直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基。该过程应用ｐＫ↓［ａ］小于大约９的氟化醇，在钯催化剂存在下起反应。式１的化合物，以及该过程中新的中间体，用于制备维生素Ｄ类似物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于制备维生素D类似物的方法，如钙三醇，商品名为Rocaltrol。用于制备维生素D类似物的方法通常需要多个步骤和色谱纯化。参见，Norman，A.W.；Okamura，W.H.PCT国际申请WO 9916452 A1 990408；化学文摘(Chem Abstr.)130282223，Batcho，A.D.；Bryce，G.F.；Hennessy，B.M.；Iacobelli，J.A.；Uskokovic，M.R.欧洲专利申请EP 808833，1997；化学文摘(Chem Abstr.)12848406，Nestor，J.J.；Manchand，P.S.；Uskokovic，M.R.，Vickery，B.H.US 5872113，1997；化学文摘(Chem Abstr.)130168545。本专利技术致力于提供一种有效合成该维生素D类似物的A环部分的方法。本专利技术提供了一种立体有择性地制备下式化合物的方法 和 或它们的对映异构体 和 其中R1为C1-C6烷基，R2为羟基保护基团，其中包括对于式2AA和2AA*化合物的制备，包括将下式的化合物 或它们的对映异构体 其中R1和R2同上，式1AA的化合物和式2AA的化合物中碳1和3的立体化学分别相同，和式1AA*的化合物和式2AA*的化合物中碳1和3的立体化学分别相同，分别在钯催化剂的存在下，与pKa低于大约9的氟化醇反应，分别生成式2AA或2AA*的化合物；对于式2BB和2BB*化合物的制备，包括将下式的化合物 或它们的对映异构体 其中R1和R2同上，式1BB的化合物和式2BB的化合物中碳1和3的立体化学分别相同，和式1BB*的化合物和式2BB*的化合物中碳1和3的立体化学分别相同，分别在钯催化剂的存在下，与pKa低于大约9的氟化醇反应，分别生成式2BB或2BB*的化合物。反应优选在钯催化剂存在下进行，其中钯催化剂为钯-膦催化剂，如钯-三芳基膦，特别是选自下组的钯-三苯基膦钯-三(2-甲氧苯基)膦，钯-三(3-甲氧苯基)膦，钯-三(4-甲氧苯基)膦，钯-三(邻甲苯基)膦，钯-三(间甲苯基)膦，钯-三(对甲苯基)膦，钯-三(4-氟苯基)膦，钯-三(对三氟甲基苯基)膦，和钯-三(2-呋喃基)膦。另一个优选的钯催化剂为钯-1，2-二(二苯基膦基)乙烷。氟化醇优选自下组，包括 和 其中X为苯基或CF3；例如 或 或 本专利技术还提供了用于制备式2AA，2AA*，2BB，和2BB*化合物的新的中间体，因此，本专利技术涉及具有下式结构的化合物 其中R1为C1-C6烷基；优选涉及具有下式结构的化合物 其中R1为C1-C6烷基；涉及具有下式结构的新中间体 其中R1为C1-C6烷基；优选涉及具有下式结构的化合物 其中R1为C1-C6烷基；涉及具有下式结构的中间体 其中R1为C1-C6烷基；优选涉及具有下式结构的化合物 其中R1为C1-C6烷基；涉及包括具有下式结构化合物的新中间体 其中R1为C1-C6烷基；优选涉及具有下式结构的化合物 其中R1为C1-C6烷基；涉及具有下式结构的新中间体 其中R1为C1-C6烷基；和R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBS”)，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基。涉及具有下式结构的化合物 其中R1为C1-C6烷基，或下式的结构 其中R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；优选涉及具有下式结构的化合物 涉及具有下式的新中间体 其中R3为C1-C6烷基，苯基，4-硝基苯基，或CF3；优选涉及下式的中间体 或 本专利技术进一步涉及具有以下结构的化合物 和涉及具有以下结构的化合物 其中R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；和优选涉及具有以下结构的化合物 本专利技术进一步提供的新中间体为具有以下结构的化合物 其中R1为C1-C6烷基，和R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；或具有以下结构的化合物 其中R1为C1-C6烷基；或具有以下结构的化合物 其中R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；或具有以下结构的化合物 新化合物还包括具有以下结构的化合物 其中R1为C1-C6烷基，和R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；这些化合物的例子为具有以下结构的化合物 其中R1为C1-C6烷基；或具有以下结构的化合物 其中R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；优选具有以下结构的化合物 上述的新中间体和化合物的对映异构体也是本专利技术的一部分。现在根据优选的实施方案描述本专利技术。提出这些实施方案的目的是为了理解本专利技术，而不是作为限制。本专利技术一般性涉及将式1化合物转化成式2化合物的立体有择和区域选择的方法。如下所解释，在碳1和3的取代顺式连接的式1的化合物(即在六元环平面的同一侧)和碳1和3的取代反式连接的式1的化合物(即在六元环平面的两侧)之间存在某些差别。 该方法制备的式2化合物，与式1化合物的碳1和碳3具有相同的相对和绝对立体化学。因此，如果式1化合物中的碳1为R-构型，那么得到的式2化合物中的碳1也为R-构型。在上述方法中，R1可以为直链或支链C1-C6烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基(伯、仲或叔)，戊基(伯、仲或叔)，或己基(伯、仲或叔)。R2为羟基保护基团。本领域技术人员可以很容易地选择保护基团。但是优选甲硅烷基保护基团，如叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBS”)。形成环氧化物环的键可以在分子平面的上部或下部。当环氧化物环在平面下部，连接的甲基基团在平面上部。同样，当环氧化物环在平面上部，连接的甲基基团在平面下部。例如，当碳1和3的取代为顺式，可以发生以下情况 当碳1和3的取代为反式，可以发生以下情况 式2A-D的化合物用于制备维生素D类似物，例如，式2A的化合物，参见Shiuey，S.J.；Kulesha，I；baggiolini E.G.；Uskokovic，M.R.有机化学杂质(J.Org.Chem.)，1990，55，243；式2B的化合物，参见Nagasawa，K.；Zako，Y；Ishihara，H.；Shimizu，I.四面体通讯(Tetrahedron本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式结构的化合物：　　　　＊＊＊　　７　　　　其中Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或其对映异构体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：安杰伊罗伯特丹尼埃斯基，马雷克米哈乌卡巴特，冈部真，鲁姆尼古拉耶夫拉迪诺夫，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]