具有四氢吡喃基甲基的吡啶酮衍生物制造技术

提供：一种新的化合物，其抑制Axl和可用作由Axl机能亢进引起的疾病的治疗、与Axl机能亢进有关的疾病的治疗和/或涉及Axl机能亢进的疾病的治疗；所述化合物的盐；或所述化合物或盐的晶体。[方案]提供：由式(I)表示的具有四氢吡喃基甲基并具有各种取代基的吡啶酮衍生物；所述衍生物的盐；或所述衍生物或盐的晶体(此处，式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5、W、X、Y和Z与说明书中的定义同义)。

Pyridyl ketone derivatives having four hydrogen methyl groups

Provide a new compound, the treatment of the inhibition of Axl and Axl can be caused by hyperthyroidism, treatment of diseases associated with Axl disease hyperthyroidism and / or involving Axl hyperfunction of disease; the compound salt; or the compound or salt crystal. [solution]: by type (I) that has four hydrogen pyranyl with methyl pyridone derivatives of substituted derivatives; the salt; or the derivative or salt crystals (here, type (I) in R1, R2, R3, R4, R5, W, X Y and Z, with the specification of the definition of synonymous).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有Axl抑制活性的化合物或其盐。
技术介绍
Axl是属于Tyro3-Axl-Mer(TAM)受体酪氨酸激酶家族的受体酪氨酸激酶，其配体是由生长停滞特异性基因6(Gas6)编码的蛋白。该激酶的基因最初被鉴定为慢性骨髓性白血病中的转化基因(非专利文献1)。据报道，Gas6/Axl信号转导系统调节多种细胞反应，例如细胞存活、细胞分裂、自噬、细胞迁移、血管发生、血小板聚集和NK细胞分化(非专利文献2)。此外，许多报道表明在癌症组织中Axl过表达，所述癌症例如原发性结肠癌(非专利文献3)、胃癌(非专利文献4)、食管癌(非专利文献5)、黑素瘤(非专利文献6)、卵巢癌(非专利文献7)、肾癌(非专利文献8)、子宫内膜癌(非专利文献9)和甲状腺癌(非专利文献10)。已经发现，Axl的存在与肺癌的淋巴结受累和阶段以及乳腺癌中的ER表达紧密相关(非专利文献11)。进一步发现Axl在下述情形中起作用：免疫(非专利文献12)、血小板功能(非专利文献13)、精子发生(非专利文献14)、血管钙化(非专利文献15)、凝血酶诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖(非专利文献16)和各种肾疾病，例如急性和慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾病和慢性同种异体移植物排斥(非专利文献17)。预期Axl抑制剂对许多疾病提供治疗益处，所述疾病包括癌症(包括实体瘤例如癌和肉瘤，白血病和淋巴恶性疾病)以及血管疾病(包括但不限于，血栓形成、动脉粥样硬化和再狭窄)、肾疾病(包括但不限于，急性和慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾病和移植物排斥)和其中血管形成紊乱具有严重后果的疾病(包括但不限于，糖尿病性视网膜病、视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、粥样斑、卡波西肉瘤和血管瘤)。同时据报道，Axl所属的TAM受体酪氨酸激酶家族的另一成员Mer通过其纯合突变导致常染色体隐性色素性视网膜炎(非专利文献24)。据进一步报道，Mer中的某种突变涉及儿童期发病的视杆-视锥营养不良(非专利文献25)。作为抑制Axl的化合物，已经报道了具有磺酰胺结构的化合物(专利文献3)、具有吡咯并嘧啶结构的化合物(专利文献4和5)、具有吡啶和吡嗪结构的化合物(专利文献6)、具有吡嗪结构的化合物(专利文献7)、具有吡嗪基苯并咪唑结构的化合物(专利文献8)、具有二氢吲哚酮结构的化合物(专利文献9)、具有三唑并吡啶和三唑并嘧啶结构的化合物(专利文献10)、具有咪唑结构的化合物(专利文献11)、具有三唑结构的化合物(专利文献12、13、14、15、16、17、20、24、25、26、27和28)、具有嘧啶二胺结构的化合物(专利文献18)、具有嘧啶结构的化合物(专利文献19和非专利文献18和22)、具有喹啉基氧基苯基磺酰胺结构的化合物(专利文献21)、具有喹啉结构的化合物(专利文献22和30和非专利文献21)、具有吡啶结构的化合物(专利文献23和33和非专利文献19)、具有脲结构的化合物(专利文献29)、具有2，4-二取代的芳基酰胺结构的化合物(非专利文献20)、具有开环甾类化合物结构的化合物(非专利文献23)、具有二环嘧啶结构的化合物(专利文献31、32和34)等等。[引用文献列表][专利文献][专利文献1]国际公开号WO2008/025820[专利文献2]国际公开号WO2008/074997[专利文献3]国际公开号WO2008/128072[专利文献4]美国专利申请公开号20100204221[专利文献5]国际公开号WO2010/090764[专利文献6]国际公开号WO2009/053737[专利文献7]国际公开号WO2009/007390[专利文献8]国际公开号WO2009/024825[专利文献9]国际公开号WO2007/057399[专利文献10]国际公开号WO2009/047514[专利文献11]国际公开号WO2009/058801[专利文献12]国际公开号WO2008/083367[专利文献13]国际公开号WO2008/083353[专利文献14]国际公开号WO2010/005879[专利文献15]国际公开号WO2008/083357[专利文献16]国际公开号WO2008/083356[专利文献17]国际公开号WO2008/083354[专利文献18]国际公开号WO2008/045978[专利文献19]国际公开号WO2007/070872[专利文献20]国际公开号WO2007/030680[专利文献21]国际公开号WO2011/045084[专利文献22]国际公开号WO2009/127417[专利文献23]国际公开号WO2007/066187[专利文献24]国际公开号WO2009/054864[专利文献25]国际公开号WO2010/005876[专利文献26]国际公开号WO2009/054864[专利文献27]美国专利申请公开号20090111816[专利文献28]美国专利申请公开号20100168416[专利文献29]国际公开号WO2009/138799[专利文献30]美国专利申请公开号20090274693[专利文献31]美国专利申请公开号20100069369[专利文献32]美国专利申请公开号20070142402[专利文献33]国际公开号WO2013/115280[专利文献34]国际公开号WO2013/162061[非专利文献][非专利文献1]O′Bryan等人，Mol.Cell.Biol.，11，5031(1991)[非专利文献2]RachelMALinger等人，ExpertOpin.Ther.Targets，14，1073(2010)[非专利文献3]Craven等人，Int.J.Cancer.，60，791(1995)[非专利文献4]Sawabu等人，Mol.Carcinog.，46，155(2007)[非专利文献5]Nemoto等人，Pathobiology，65，195(1997)[非专利文献6]Quong等人，MelanomaRes.，4，313(1994)[非专利文献7]Sun等人，Oncology，66，450(2004)[非专利文献8]Chung等人，DNACellBiol.，22，533(2003)[非专利文献9]Sun等人，Ann.Oncol.，14，898(2003)[非专利文献10]Ito等人，Thyroid，9，563(1999)[非专利文献11]Berclaz等人，Ann.Oncol.，12，819(2001)[非专利文献12]Lu等人，Science，293，306(2001)[非专利文献13]Angelillo-Scherrer等人，Nat.Med.，7，215(2001)[非专利文献14]Lu等人，Nature，398，723(1999)[非专利文献15]Son等人，Eur.J.Pharmacol.，556，1(2007)[非专利文献16]Nakano等人，J.Biol.Chem.，270，5702(1995)[非专利文献17]Yanagita等人，J.Clin.Invest.，110，239(2002)[非专利文献18]AlexisMollard等人，Med.Chem.本文档来自技高网...

【技术保护点】
由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]其中W、X和Y各自独立地表示氮原子、C‑H、C‑F或C‑Cl，Z表示氮原子、C‑H、C‑F、C‑Cl或C‑C1‑C6烷基，R1表示由下式(II‑1)或(II‑2)表示的基团：[式2]其中在式(II‑1)中，Q和T各自独立地表示氮原子、C‑H或C‑F，T表示氮原子或C‑H，U表示氮原子或C‑H，和R6表示卤素原子、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、氰基或三氟甲氧基，和在式(II‑2)中，V表示硫原子或氧原子，和R7表示C1‑C6烷基，R2表示氢原子、卤素原子、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或氰基，R3表示氢原子或C1‑C6烷基，R4表示氢原子、卤素原子或C1‑C6烷基，和R5表示氢原子或由下式(III‑1)、(III‑2)、(III‑3)或(III‑4)表示的基团：[式3]其中在式(III‑1)中，R8和R12各自独立地表示氢原子或氘原子，R9表示氢原子、卤素原子或C1‑C6烷氧基，R10表示氢原子、被杂环烷基任选取代的C1‑C6烷基、或被C1‑C6烷基任选取代的杂环烷基任选取代的C1‑C6烷氧基，和R11表示氢原子、C1‑C6烷氧基或氘‑取代的C1‑C6烷氧基，在式(III‑2)中，R13表示被杂环烷基任选取代的C1‑C6烷基，或杂环烷基，在式(III‑3)中，R14表示氢原子或C1‑C6烷基，R15表示氢原子、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基，和R16表示氢原子或卤素原子，和在式(III‑4)中，R17表示C1‑C6烷氧基，和R18表示C1‑C6烷氧基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.07 JP 2014-1396281.由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]其中W、X和Y各自独立地表示氮原子、C-H、C-F或C-Cl，Z表示氮原子、C-H、C-F、C-Cl或C-C1-C6烷基，R1表示由下式(II-1)或(II-2)表示的基团：[式2]其中在式(II-1)中，Q和T各自独立地表示氮原子、C-H或C-F，T表示氮原子或C-H，U表示氮原子或C-H，和R6表示卤素原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基或三氟甲氧基，和在式(II-2)中，V表示硫原子或氧原子，和R7表示C1-C6烷基，R2表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氰基，R3表示氢原子或C1-C6烷基，R4表示氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，和R5表示氢原子或由下式(II...

【专利技术属性】
技术研发人员：萩野谷宪康，铃木贵，早川美穗，太田雅浩，塚田智晴，小林克弘，安藤洋介，神保猛，中村晃一，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP