本发明专利技术涉及有机合成和药物化学领域。本发明专利技术公开了Harrisotone A衍生物组合物在抗骨质疏松药物中的应用，即一种由Harrisotone A的O‑(咪唑基)乙基衍生物(III)和O‑(苯并咪唑基)乙基衍生物(IV)按照质量比为60：40组成的组合物以及将上述化合物按照60：40的质量比进行混合制备本发明专利技术组合物的方法。药理学实验表明，本发明专利技术提供的该组合物能够抑制去卵巢引起的骨转化率增强和骨质破坏，同时可提高血钙浓度，有利于骨沉积。对于由雌激素缺乏导致的骨质疏松具有防治作用，并且无雌激素样副作用。因此本发明专利技术还提供了Harrisotone A衍生物组合物在制备抗骨质疏松药物中的用途，
Application of Harrisotone A imidazole and benzimidazole derivative compositions in anti osteoporosis drugs
The invention relates to the field of organic synthesis and medicinal chemistry. The invention discloses application of Harrisotone derivatives of A composition in anti osteoporosis drugs in a Harrisotone, namely A O (Mi Zuoji) ethyl derivatives (III) and O (benzimidazolyl) ethyl derivative (IV) according to the mass ratio of 60:40 and composition of the aforementioned compounds according to the quality of 60:40 ratio method of mixed preparation of this composition. The pharmacological experiment shows that the composition provided by the invention can inhibit the increase of bone turnover and bone destruction caused by ovariectomy, and can improve the blood calcium concentration and is favorable for bone deposition. For the prevention of osteoporosis caused by estrogen deficiency, and no estrogen like side effects. Therefore, the invention also provides Harrisotone derivatives of A composition in the preparation of anti osteoporosis drugs in use,
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
技术介绍
骨质疏松是一种全身性的、代谢性的骨疾病，其特征是骨量减少和丢失，骨脆性和骨折危险性增加。随着人口的老龄化，骨质疏松的发病率也随着迅速增加，已经成为危害人类健康的重要疾病，并给全球带来了巨大的社会和经济负担。尽管国内外相关专家学者对此病的防治十分重视，但该病尚缺乏有效的治疗药物。目前临床上常用的防治骨质疏松的药物包括雌激素替代药物，双膦酸盐类，选择性雌激素受体调节剂，维生素D，甲状旁腺素和人重组甲状旁腺激素(1-34)等。双磷酸盐类药物虽然效果不错，但可导致颌骨坏死、肌肉骨骼痛和肾功能衰竭等严重不良反应；激素替代疗法虽然是防治绝经后骨质疏松的重要方法，但长期使用有导致乳腺癌、子宫内膜癌的潜在危险且发生血栓的风险也增加；而选择性雌激素受体调节剂可以使血栓性事件明显增加。其他药物或价格昂贵，或远期疗效不确切，均不够理想。由于骨质疏松是一种慢性病，需要长期服药，因此价格便宜，毒副作用小的中草药已成为研究治疗骨质疏松的热点之一。骨质疏松的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有重要价值。本专利技术涉及的化合物I是一个2009年发表(ShengYinetal.,2009.HarrisotonesA–E,fivenovelprenylatedpolyketideswithararespirocyclicskeletonfromHarrisoniaperforata.Tetrahedron65(2009)1147–1152)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗骨质疏松活性进行了评价，其具有抗骨质疏松活性。
技术实现思路
本专利技术公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为60％和40％。本专利技术公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。本专利技术提供组合物的抗骨质疏松新用途。本专利技术通过体内实验发现组合物在制备抗骨质疏松药物中的应用。进一步，所述的骨质疏松是由于雌激素缺乏导致。本专利技术通过体内试验发现组合物有显著的预防骨质疏松的作用。组合物能够抑制去卵巢引起的骨转化率增强和骨质破坏，同时可以提高血钙浓度，有利于骨的沉积。是一种理想的防治骨质疏松的药物。以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。具体实施方式实施例1化合物HarrisotoneA的制备化合物HarrisotoneA(I)的制备方法参照ShengYin等人发表的文献(ShengYinetal.,2009.HarrisotonesA–E,fivenovelprenylatedpolyketideswithararespirocyclicskeletonfromHarrisoniaperforata.Tetrahedron65(2009)1147–1152)的方法。实施例2HarrisotoneA的O-溴乙基衍生物(II)的合成将化合物I(472mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌3h。3h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的黄色粉末(602mg，76％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.18(s,2H),4.56(s,2H),3.93(d,J＝16.7Hz,4H),3.79(s,2H),3.62(d,J＝0.9Hz,4H),3.15(s,2H),2.48(s,2H),2.41(d,J＝9.4Hz,4H),2.27(s,1H),1.95(s,1H),1.88–1.80(m,8H),1.77(d,J＝15.5Hz,7H),1.68(s,1H),1.61(s,1H),1.51(s,1H),1.25(d,J＝58.1Hz,1H),1.15–0.75(m,6H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ206.46(s),198.24(s),195.44(s),190.27(s),135.27(s),120.09(s),115.02(s),84.45(s),76.58(s),74.12(s),63.67(s),62.76(s),60.36(s),50.96(s),45.22(s),39.69(s),36.61(s),34.40(s),32.63(s),30.81(d,J＝8.9Hz),28.77(s),25.30(s),24.09(d,J＝19.2Hz),22.77(s),18.20(s).HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC34H50Br3O6:793.1137；found793.1134.实施例3HarrisotoneA的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)的合成将化合物II(396mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和咪唑(3480mg，40mmol)，混合物加热回流1h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.6，v/v)，收集浅棕色集中洗脱带，浓缩即得到化合物III的淡棕色固体(271.4mg,72％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,3H),7.09(s,3H),6.71(s,3H),5.08(s,2H),4.48(s,2H),4.40(s,2H),4.14–4.07(m,3H),3.95(s,1H),3.85(s,2H),3.79(s,2H),3.35(s,2H),2.98(s,1H),2.45(s,1H),2.31(s,3H),2.15(s,2H),1.84(d,J＝10.9Hz,2H),1.81–1.69(m,8H),1.65(s,6H),1.62(s,1H),1.51(s,1H),1.45(s,1H),1.09(s,6H),0.93(s,1H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ206.45(s),198.22(s),195.43(s),190.25(s),139.82(s),135.27(s),128.86(s),120.07(s),119.48(s),115.02(s),84.42(s),76.58(s),66.07(s),62.74(s),60.34(d,J＝2.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为60％和40％,
【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为60％和40％,2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为60％和40％充分混合。3.一种如权利要求1所述的组合物在抗骨质疏松药物中的应用。4.如权利要求3所述的组合物在抗骨质疏松药物中的应用，其特征为：所述骨质疏松为雌激素缺乏引起的骨质疏松。5.如权利要求4所述的组合物在抗骨质疏松药物中的应...
【专利技术属性】
技术研发人员：华子春，吴俊华，刘超慧，
申请(专利权)人：常州南京大学高新技术研究院，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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