α‑乳糖在制备治疗脓毒症的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗脓毒症的方法。具体为，本发明专利技术的多个方面涉及将α‑乳糖用于制备治疗脓毒症的药物中的应用。α‑乳糖是一种双糖，是乳糖的一种端基异构体。研究表明皮下注射α‑乳糖溶液能显著提高脓毒症模型小鼠的28天生存率；能显著改善脓毒症后炎症因子瀑布样释放及免疫细胞大量凋亡导致的免疫紊乱，能减轻脓毒症诱发的肝损伤。α‑乳糖是一种《中华人民共和国药典》收录的药用辅料，作为矫味剂或填充剂被广泛使用；其价格低，理化特性及毒性清楚，易溶于水，可静脉注射，副作用轻微。在目前脓毒症患者发病率高，死亡率高，且缺乏有效治疗药物的现状下，α‑乳糖用于制备治疗脓毒症的药物有着巨大的应用价值及前景。

Application of alpha lactose in the preparation of drugs for the treatment of sepsis.

The invention discloses a method for treating sepsis. Specifically, aspects of the present invention relates to a lactose for the manufacture of a medicament for the treatment of sepsis. Alpha lactose is a disaccharide, is a anomer of lactose. Research shows that subcutaneous injection of alpha lactose solution can significantly improve the survival rate of 28 sepsis model mice; can significantly improve sepsis after inflammation mediators releasing and immune cell apoptosis caused by immune dysfunction, liver injury can reduce sepsis induced. Alpha lactose is a collection of medicinal materials \Pharmacopoeia of People's Republic of China\, is widely used as a flavoring agent or filler; the price is low, the physicochemical properties and toxicity of clear, easily soluble in water, can be intravenous injection, mild side effects. In the current incidence of patients with sepsis rate is high, the mortality rate is high, and the lack of effective drugs for the treatment of the status quo, alpha lactose in preparation of medicine for the treatment of sepsis has a great application value and prospect.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医学
，涉及将α-乳糖用于制备治疗脓毒症的药物中的应用。
技术介绍
脓毒症是由严重创伤、烧伤、休克、感染等危重症诱发的一种全身炎症反应综合征，是临床危重症患者最常见死因之一。近年来，脓毒症发病率不断攀升，其已成为一个重要的公共健康问题1。据美国统计，每1000位住院患者中就有3人发生脓毒症，同时这一数字以每年2-8%的速度上升2。据不完全统计，我国每年新发生脓毒症超过300万例3。尽管采取了抗感染、液体复苏及相关脏器功能支持等多种综合治疗措施，但至今仍无脓毒症的特效疗法，其总体病死率仍居高不下。来自美国的研究统计了551家医院的87166例脓毒症患者，结果显示脓毒症病死率近年有所下降，但仍然高达30%。美国每年因脓毒症死亡的患者约占美国总死亡人数的１％，已超过了前列腺癌、乳腺癌和HIV致死人数的总和2。中国的大宗临床研究显示，中国脓毒症患者较西方国家更为常见，且死亡率更高。随着中国人口的老龄化、抗生素的滥用、耐药菌增多等多种因素，中国的脓毒症患者目前处于爆发性增长期。除高发病率及高死亡率外，脓毒症的治疗费用也非常高，例如，在美国每年用于脓毒症治疗的的医疗费用高达170亿美元；而在中国，脓毒患者人均治疗费用约为10万余元。故，脓毒症成为人类健康的巨大威胁以及社会经济发展的沉重负担2-3。面对脓毒症威胁，各国都开展了广泛而深入的研究工作，希望能找到有效的治疗及干预方法。目前，脓毒症的治疗已成为现代临床危重症医学研究持续关注的焦点。由于脓毒症发病机制极其复杂，涉及局部和全身性反应的复杂免疫病理过程，而目前尚未完全掌握脓毒症的病变机制，除了抗感染及支持治疗外，目前对其治疗尚无突破性进展4。若希望开发有效的脓毒症治疗方法，最核心的工作是加强对其复杂病变机制研究，这是当前脓毒症救治中的最紧迫任务。一、免疫紊乱在脓毒症病变机制中居核心环节虽然脓毒症的病变机制仍不完全明晰，但经多年研究目前主流观点均认同免疫紊乱在脓毒症的病变机制中居核心环节4。脓毒症患者由于创伤、感染等因素迅猛激活了体内免疫炎症应答机制，致脓毒症早期出现促炎症因子“瀑布”样释放，诱发全身炎症反应综合症（SIRS）；随后或同时激活机体抗炎机制，致使抗炎因子“泛滥”分泌，诱发机体出现代偿性抗炎反应综合症（CARS）。SIRS/CARS的剧烈冲击干扰了免疫系统稳态;随着脓毒症的进展,诱发机体出现严重的固有免疫和获得性免疫紊乱，导致免疫抑制，具体表现为：免疫细胞大量凋亡，迟发性过敏反应消失，对条件致病菌的易感性增加，最终诱发循环、呼吸、肝脏等多器官功能损害而致患者死亡。已有大量的基础及临床研究提示：脓毒症患者生存率与其机体免疫稳态的恢复密切相关，并认为针对性的免疫调理是脓毒症取得治疗突破的重要途径4。二、脓毒症免疫治疗的困境正是基于脓毒症后免疫紊乱的认识，研究者针对脓毒症患者免疫反应过程中的不同靶点，进行了大量有关免疫调节的基础和临床研究，例如，使用TNF、IL-1单抗以拮抗脓毒症后炎症因子瀑布样释放；再如，使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素（IFN-ɤ)、白介素-7(IL-7)或白介素-15(IL-15)等以改善脓毒症晚期的免疫抑制状况5。以上方法虽在动物模型上取得了一定成效，但不幸的是所有的相关三期临床研究均以失败告终。实验数据均未提示这些处理在实际临床应用中对改善脓毒症患者的预后有帮助，有些处理甚至会加重患者病情。究其原因，主要是由于不同患者其脓毒症诱因不同，导致患者在不同的病变阶段，机体处于不同的免疫状态，甚至在相同的病变阶段，不同的患者也可能处于迥异的免疫状态。故而，脓毒症后的机体免疫紊乱极度复杂多样。随着基因组和蛋白组学研究的深入，发现众多的细胞因子/蛋白参与了脓毒症后免疫紊乱，其特点为，网络化、交互式、时效性、及非线性模式。这提示，单一的阻断性或促进性的免疫调节治疗效果太过局限，无法根本上扭转脓毒症后复杂的机体免疫紊乱状况。应从总体入手，希望能全面的改善脓毒症患者的免疫紊乱以达到治疗的目的。要实现该目标，我们需要进一步加深对脓毒症病理生理的研究与认识，需要一些新的治疗靶点及方向5。三、Tim-3信号在NKT细胞高表达与脓毒症后免疫紊乱密切相关我们的近期研究工作不仅揭示NKT细胞在脓毒症后免疫紊乱中居于核心地位，还深入研究了NKT细胞参与脓毒症后免疫紊乱调控的内在机制。我们发现:Tim-3信号在NKT细胞的高表达与脓毒症后免疫紊乱密切相关中。Tim-3是一种表达于多种免疫细胞表面的新型细胞跨膜蛋白9-10。Tim-3的配体为Galectin-9（Gal-9）11。Gal-9与不同免疫细胞表面的Tim-3结合，发挥着多种迥异的免疫调控作用。近年多篇发表在《Science》，《NatureMedicine》的文章指出：Tim-3信号通路在机体免疫炎症调控中居于核心地位12-13。我们近年来一直在持续研究Tim-3在免疫调控方面的作用，特别是对其在NKT细胞的调控中作用的研究取得突破性进展。我们首次阐明：Tim-3是NKT细胞活化标志，Tim-3+NKT细胞处于活化的状态并分泌大量IFN-γ。Tim-3信号对NKT细胞功能同时存在正、负“双通道”的调控。一方面，Tim-3的配体(Gal-9)与NKT细胞表面表达的Tim-3结合，迅速诱导NKT细胞凋亡；另一方面，Gal-9与巨噬细胞表面的Tim-3作用后促使其分泌IL-15，诱导NKT细胞的增殖，从而维持NKT细胞的稳态。我们证实：Tim-3信号桥接固有免疫及获得性免疫系统精确的调节了NKT细胞的功能及体内平衡，最终实现对体内免疫稳态的调控14。在此基础上，最近，我们深入观察了Tim-3信号与脓毒症免疫紊乱间的关系。我们的研究结果显示：Tim-3在脓毒症患者的CD4+T细胞、NKT细胞、NK细胞中急剧高表达，并与脓毒症疾病严重度及预后高度相关。在脓毒症小鼠中，Tim-3表达在CD4+T细胞、NK细胞、NKT细胞显著增高，且Tim-3+NKT细胞是脓毒症后IFN-γ分泌的主要来源。Tim-3高表达也是NK、NKT等细胞大量凋亡的主要诱因。另外，我们通过在体删除Tim-3（Tim-3缺陷小鼠）的功能后发现，缺失Tim-3功能可显著改善肝脏损伤及脓毒症小鼠的早期生存率（<7天）；但加重了脓毒症晚期的免疫抑制，其长期生存率（>28天）仍无提高。这些前期研究提示我们：Tim-3信号与脓毒症后免疫紊乱密切相关，Tim-3高表达诱发过度炎症反应对机体有害，但Tim-3的缺失亦不利于免疫紊乱的纠正。四、α-乳糖干扰了Tim-3/Galectin-9信号通路的效应受前述研究启发，着眼于恢复免疫稳态，我们尝试通过阻断Tim-3通路间信号传递来干预脓毒症后免疫紊乱。我们使用Tim-3号通路阻断剂，ɑ-乳糖（竞争性抑制Tim-3与其受体Galectin-9的结合)来干扰Tim-3通路的信号传递，观察了其在脓毒症中的作用效应。乳糖（Lactose）是一种存在于哺乳动物乳汁中的双糖,由一分子葡萄糖和一分子半乳糖缩合形成,分子式为C12H22O11，摩尔质量为342.3克。其有两种端基异构体：α-乳糖和β-乳糖。我们前期研究提示，α-乳糖在Tim-3/本文档来自技高网...

【技术保护点】
α‑乳糖在制备治疗脓毒症的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.α-乳糖在制备治疗脓毒症的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述α-乳糖化合物的通式为，α-乳糖分子式：C12H22O11。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，制备治疗各种原因引起的脓毒症的药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，制备治疗各种由感染引起的脓毒症的药物中的应用。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，使用α-乳糖制备的药物是通过...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐朝晖，余彦，唐庭轩，
申请(专利权)人：唐朝晖，
类型：发明
国别省市：湖北;42