式Ⅰ’的二膦酸衍生物 ＊＊＊ Ⅰ’ 式中Ｒ可相同也可不同，分别表示Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［１］表示Ｈ，ＯＲ↑［３］或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，其中Ｒ↑［３］选自Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［２］表示 ＊＊＊ 其中Ｒ↑［４］可相同也可不同，分别表示Ｈ或－ＣＯＯＣ（Ｒ↑［７］）↓［３］，Ｒ↑［７］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↑［５］可相同也可不同，分别表示Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↑［６］可相同也可不同，分别表示Ｈ或－ＣＯＲ↑［８］，Ｒ↑［８］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新的二膦酸衍生物，特别涉及在结构中引入双功能联接剂的二膦酸衍生物。本专利技术还涉及用99mTc标记其中的部分二膦酸衍生物，或标记部分二膦酸衍生物及其共配体而得到的标记物，以及所述标记物在制备人和动物器官或组织的显像剂，特别是制备骨骼显像剂中的用途。
技术介绍
放射性核素骨显像是核医学诊断的优势之一。在美、英、日等发达国家的核医学科中，骨显像几乎占全部工作量的一半以上。我国骨显像工作也正在逐年增加。骨显像诊断的用途较多，在转移性骨肿瘤、原发性良性及恶性骨肿瘤，骨、关节感染、骨代谢性疾病、骨外伤、关节疾病、骨缺血性坏死等方面的诊断中有重要的作用。用于99mTc标记的骨显像的配体，绝大部分都是磷酸盐，其中主要是有机膦化合物。根据配体分子所含的磷酸基团的数目，可将配体分成单膦酸类配体、二膦酸类配体和多膦酸类配体。由于以P-O-P为骨架的二膦酸，和以P-N-P为骨架的二膦酸易与血蛋白结合，血清除慢，尤其是以P-O-P为骨架的二膦酸在体内不稳定，易被磷酸酶水解，不仅使血清除慢而且提高了软组织的吸收，因此以P-C-P为基本骨架的二膦酸衍生物配体的骨显像剂是当前研究的重点。尽管99mTc-MDP在临床上广泛应用，但是仍然有许多缺点。它是一种弱的配合物，因此会随着时间降解而产生高锝酸根杂质。除此之外，99mTc-MDP的确切结构还不清楚，据推测，它不是单一的、很好定义的化学片断，而大多数可能是短链和长链聚合物的混合物，在这些聚合物中，一个或更多锝原子与两个或若干个MDP和羟基配位。而且不同的聚合物具有不同的电离程度和生物性质。而二膦酸基团对于骨吸收和与99mTc的络合都是必需的。因此一个磷酸基团参与99mTc的配位可能会减弱与骨表面的亲和能力。而且在99mTc-MDP静脉注射后1h在骨中吸收达到完全，但是从软组织中清除很慢，因此在放射性药物注射和骨显像之间有相当一段时间(最少2h)。这对于核药学本身和患者非常不方便，尤其是儿童。通常，进行骨显像时，显像剂的放射性由于慢的肾清除而从血或软组织清除慢，因此需要一段时间降低背景的放射性。当用99mTc标记磷酸时，多聚体结构的形成被认为是可能影响清除的一个因素。为了得到单一结构的标记物，有人用123I标记二膦酸，但是并没有得到满意的结果。之后，人们一直在致力于这方面的研究，以期找到可以形成单一结构的骨显像剂。肼基烟酰胺(HYNIC)是由Abramsh和Schwartz提出来的双功能联接剂，HYNIC的N原子与Tc络合，形成一个-NH-N＝Tc键。配合物的八面体结构由四齿配体的4个配位基团和一个作为第六配体的卤素离子组成，也有用一个三齿配体(如tricine)作为共配体和一个单齿附属配体组成八面体。近年来人们研究比较多的是用HYNIC同蛋白质或肽的联接物进行99mTc标记。各种共配体如GH、tricine(三(羟甲基)甲基甘氨酸)、EDTA和EDDA都可供选择，因此很容易改变99mTc标记物的脂溶性和药代动力学。2，3-二巯基丙酸(DMP)的羧基端可以与蛋白质等生物分子的氨基相连，从而在生物分子上引入一定数量的巯基，提高其与锝-99m的结合能力。由于DMP分子量小、结构简单，因此可以在很大程度上保证生物分子的结构和活性不被破坏。自1993年以来，Kritin A.等人相继报道了双功能联接剂与生物分子联接的化合物DMP-HSA的制备方法、99mTc的标记以及动物实验，人体实验的数据。目前国外已将99mTc-DMP-HSA药盒化，并试用于临床。并且有人又用DMP与IgG联接，结果表明DMP-IgG与锝结合更牢固，引入双功能联接剂DMP对于改善标记物的性能，保持蛋白本身的结构和活性不受损害起到了一定的作用。基于上述研究成果的启发，本专利技术首次提出了将双功能联接剂引入到二膦酸类骨显像剂领域，合成了一类新的二膦酸衍生物，当被99mTc标记时，此类二膦酸衍生物中的二膦酸基团可能不参与配位，可以更好地保留其亲骨性，增加其标记物在骨中的摄取，以期达到早期显像，缩短药物注射与进行显像的时间间隔，从而获得了一类新的骨显像剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新型二膦酸衍生物，其中引入了双功能联接剂，当其被放射性核素标记后，可用于人或动物组织和器官的显像剂的配体，尤其是骨显像剂的配体。本专利技术的另一目的在于提供一类用99mTc标记的二膦酸衍生物，其具有优良的显像性能，特别是优良的骨显像性能。本专利技术的再一个目的在于提供一种上述99mTc标记的二膦酸衍生物在制备人或动物的组织和器官的显像剂，特别是在制备骨显像剂中的用途。本专利技术首先提供了一类引入双功能联接剂的新型二膦酸衍生物，其用下列的通式I’表示 式中R可相同也可不同，分别表示H或C1-C4烷基；R1表示H，OR3(R3选自H或C1-C4烷基)，或C1-C4烷基；R2表示 或 其中R4可相同也可不同，分别为H或-COOC(R7)3，R7为C1-C4烷基；R5可相同也可不同，分别为H或C1-C4烷基；R6可相同也可不同，分别为H或-COR8，R8为C1-C4烷基。优选地，R表示H，R1表示H或OH，R2表示 或 本专利技术通式I’二膦酸衍生物的例子有当R＝C2H5，R1＝H， 时，该通式I’二膦酸衍生物命名为N-(二膦酸四乙酯基亚甲基)-6-(2-叔丁氧羰基肼基)吡啶-3-甲酰胺；当R＝H，R1＝H， 时，该通式I’二膦酸衍生物命名为N-(二膦酸基亚甲基)-6-肼基吡啶-3-甲酰胺，简称HYNIC-AMDP；当R＝C2H5，R1＝H， 时，该通式I’二膦酸衍生物命名为2--3-(二膦酸四乙酯基亚甲基)丙酸乙酯；当R＝H，R1＝H， 时，该通式I’二膦酸衍生物命名为2--3-(二膦酸基亚甲基)丙酸，简称HYNIC-ACPDP； 当R＝C2H5，R1＝H， 时，该通式I’二膦酸衍生物命名为N-(二膦酸四乙酯基亚甲基)-2，3-二乙酰巯基丙酰胺；当R＝H，R1＝H， 时，通式I’二膦酸衍生物命名为N-(二膦酸基亚甲基)-2，3-二巯基丙酰胺，简称DMP-AMDP；当R＝C2H5，R1＝H， 时，该通式I’二膦酸衍生物命名为2-(2，3-二乙酰巯基丙酰胺基)-3-(二膦酸四乙酯基亚甲基)丙酸乙酯；当R＝H，R1＝H， 时，通式I’二膦酸衍生物命名为2-(2，3-二巯基丙酰胺基)-3-(二膦酸基亚甲基)丙酸，简称DMP-ACPDP。尤其优选的是，本专利技术通式I’二膦酸衍生物为下列具体的化合物之一N-(二膦酸基亚甲基)-6-肼基吡啶-3-甲酰胺，简称HYNIC-AMDP；2--3-(二膦酸基亚甲基)丙酸，简称HYNIC-ACPDP；N-(二膦酸基亚甲基)-2，3-二巯基丙酰胺，简称DMP-AMDP；2-(2，3-二巯基丙酰胺基)-3-(二膦酸基亚甲基)丙酸，简称DMP-ACPDP。所述的引入双功能联接剂的新型二膦酸衍生物可分别按照以下四条反应路线制备。反应路线1 反应路线2 反应路线3 反应路线4 上述反应路线中，R，R1，R7，R8的定义如上，在此不再赘述。本专利技术中引入双功能联接剂的二膦酸衍生物，其中双功能联接剂为例如HYNIC、DMP等。作为配体，该二膦酸衍生物可用放射性核素如99mTc、等进行标记而得到应用。例如，该本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王学斌，刘丽琴，陆洁，唐志刚，张现忠，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。