依折麦布的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及依折麦布的新晶型及其制备方法。具体地说，本发明专利技术涉及依折麦布晶型化合物。所述的依折麦布化合物的结构式如下：所述的依折麦布晶型使用Cu‑Ka射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明专利技术提供的依折麦布是一种不同于现有技术的新晶型，该新晶型较现有技术稳定性良好。

According to a new crystal form and preparation method for ezetimibe

The invention relates to a new crystal form and preparation method for ezetimibe. Specifically, the invention relates to a folding type in wheat Bujing compounds. According to the structure of ezetimibe compounds are as follows: the use of X type wheat Bujing% in X-ray powder diffraction Cu Ka ray spectra measured is shown in figure 1. The present invention provides ezetimibe is different from the existing technology of the new type of the new crystal crystal, compared with the prior art, good stability.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体地说，涉及依折麦布的新晶型及其制备方法。
技术介绍
依折麦布，英文名称为Ezetimibe，化学名称为1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺，结构式如下所示，原研厂家是默克-先灵葆雅。帕拉米韦本身是一种环戊烷衍生物类神经氨酸酶抑制剂。该药物能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。它是他汀治疗的理想伴侣，与他汀剂量加倍或换用更强效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治疗达标率，且安全性和耐受性良好。对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和依折麦布可被视为合理选择。其也是冠心病高危和极高危患者降胆固醇二线治疗的首选方案。该药物具有广阔的市场前景。依折麦布的多晶形式描述于例如WO2005/009955、WO2005/062897、WO2006/060808、US2006/0234996中，其主要披露了依折麦布的无水和含水结晶形式、其不同混合物和无定形形式。依折麦布晶型A、晶型B和其的制备方法披露于WO2006/060808中。现有技术存在不稳定，容易转晶，产品纯度低,水溶性低的缺陷，本专利技术通过新的制备方法制得新晶型，解决了现有技术存在的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的提供了依折麦布的新晶型。本专利技术的另一个目的还在于公开了依折麦布的制备方法。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案：一种式(I)所示的依折麦布晶型化合物，其中本专利技术还进一步提供依折麦布的制备方法，该方法包括如下步骤：将依折麦布粗品溶于丙酮和乙酸异丙酯的混合溶剂，加热回流溶解，冷却析晶，减压干燥，得目标产物依折麦布新晶型。作为优选的，所述丙酮和乙酸异丙酯的混合溶剂的体积比为1：2～10。作为优选的，依折麦布粗品与有机溶剂的重量体积比为1:10～40kg/L，进一步优选，依折麦布粗品与有机溶剂的重量体积比为1:30kg/L。作为优选的，加热回流时间为1～4h，进一步优选，加热回流时间为3h。作为优选的，冷却析晶时间为8～15h，进一步优选，冷却析晶时间为12h。作为优选的，新晶型纯度在99.6％以上。本专利技术人经过大量的反复试验，不断改变结晶方法以及包括溶剂、温度等结晶条件，最终得到一种依折麦布的新晶型，该新晶型稳定，可重复性好，水溶性提高，适合工业化生产。附图说明图1为本专利技术实施例1所制备的依折麦布的晶型X射线粉末衍射图；图2为本专利技术实施例1所制备的依折麦布的晶型热重分析图谱。具体实施方式通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本专利技术的专利技术并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本专利技术的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本专利技术的范围。实施例1依折麦布的新晶型制备将依折麦布粗品50g，加入1.7L丙酮、3.4L乙酸异丙酯的混合溶剂中，加热回流使溶解后回流1h，然后冷却搅拌8h析晶。过滤，所得固体45℃下减压干燥至恒重，得目标产物(46.5g，类白色固体)，产品收率93％。所制得的依折麦布用粉末X射线衍射测定法测定，得到X-射线粉末衍射图谱如图1所示。采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热重分析仪，热重分析图谱如图2所示，晶型熔点为159-162℃，依折麦布晶型在降解之前无重量损失，采用卡式水分测定水含量为0.16wt％，可以推断为依折麦布的无水合物。实施例2依折麦布的新晶型制备将依折麦布粗品50g，加入0.67L丙酮、1.34L乙酸异丙酯的混合溶剂中，加热回流使溶解后回流4h，然后冷却搅拌15h析晶。过滤，所得固体45℃下减压干燥至恒重，得目标产物(49.0g，类白色固体)，产品收率98％。根据XPRD数据，所得晶型与实施例1中晶型一致。采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。实施例3依折麦布的新晶型制备将依折麦布粗品50g，加入0.18L丙酮、1.82乙酸异丙酯的混合溶剂中，加热回流使溶解后回流3h，然后冷却搅拌12h析晶。过滤，所得固体45℃下减压干燥至恒重，得目标产物(48.5g，类白色固体)，产品收率97％。根据XPRD数据，所得晶型与实施例1中晶型一致。采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。实施例4依折麦布的新晶型制备将依折麦布粗品50g，加入0.136L丙酮、1.36乙酸异丙酯的混合溶剂中，加热回流使溶解后回流4h，然后冷却搅拌12h析晶。过滤，所得固体45℃下减压干燥至恒重，得目标产物(48.5g，类白色固体)，产品收率99％。根据XPRD数据，所得晶型与实施例1中晶型一致。采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。实验例11、晶型稳定性试验射线：单色Cu-Kα射线扫描方式:θ/2θ,扫描范围：3-45°X-射线衍射数据对比见表1。表1实施例1样品加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表实验结论：由表1可知，在6个月加速实验后，X-射线衍射线谱与初始数据一致，说明没有发生转晶现象，本专利技术所提供的晶型稳定性良好。2、加速稳定性考察取实施例1依折麦布结晶样品适量，在温度40±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别于1、2、3、6个月末取样，测试各项指标，结果与0月数据比较，见表2。表2实施例1依折麦布40℃加速稳定性试验结果。时间外观澄清度纯度含量0月类白色结晶性粉末﹤0.599.89％99.94％1个月类白色结晶性粉末﹤0.599.88％99.92％2个月类白色结晶性粉末﹤0.599.86％99.87％3个月类白色结晶性粉末﹤0.599.84％99.84％6个月类白色结晶性粉末﹤0.599.82％99.83％由表2加速稳定性试验表明，本专利技术依折麦布的新晶型40℃加速6个月各项检测指标均无显著性变化，性质稳定。实验例2溶解度比较试验本试验例用于比较本专利技术所提供依折麦布的化合物晶体和现有技术的依折麦布在水中的溶解度。方法：称取研成细粉的各样品适量(精确至±2.0％)，加入一定量体积的水，在25±2℃室温下每隔5分钟振摇30秒，观察30分钟内溶解情况，结果见表3。表3依折麦布的溶解度对比药物25℃溶解度(mg/ml)本专利技术实施例17.91本专利技术实施例27.76本专利技术实施例37.85本专利技术实施例47.82对照药物(市售的依折麦布原料药)0.007由上述结果可以看出，与现有技术的依折麦布相比，本专利技术的依折麦布化合物晶体在水中具有改善的溶解度。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依折麦布晶型化合物，其特征在于，所述的依折麦布晶型化合物的结构式如下：所述的依折麦布新晶型使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。

【技术特征摘要】
1.一种依折麦布晶型化合物，其特征在于，所述的依折麦布晶型化合物的结构式如下：所述的依折麦布新晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。2.一种权利要求1所述的依折麦布新晶型的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：将依折麦布粗品溶于丙酮和乙酸异丙酯的混合溶剂中，加热回流溶解，冷却析晶，减压干燥，得目标产物依折麦布新晶型。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述丙酮和乙酸异丙酯的混合溶剂的体积比为1：2～10。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，依...

【专利技术属性】
技术研发人员：于德峰，陈继海，刘桂军，
申请(专利权)人：山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37