一种核糖结晶残液中废弃物α-四乙酰核糖的利用方法技术

本发明专利技术涉及一种利用核糖结晶残液中废弃物的方法，以核苷裂解后结晶残液为原料，萃取有机层，蒸除有机溶剂后与与苯骈三氮唑混合，在催化剂的作用下在100℃～160℃温度条件下发生缩合反应0.33～5.0小时，反应结束后加乙酸乙酯溶解，再用水洗涤，蒸干溶剂，经乙醚重结晶得到中间产物1‑(2,3,5‑三‑O‑乙酰基‑β‑D‑呋喃核糖基)苯骈三氮唑，再于室温下，在氨甲醇溶液或甲醇钠甲醇溶液的作用下脱除乙酰基，制得1‑(2,3,5‑三‑羟基‑β‑D‑呋喃核糖基)苯骈三氮唑。本发明专利技术的显著特点是变废为宝，在减少β‑四乙酰核糖结晶残液的同时，使其中原有的废弃物α‑四乙酰核糖得到利用，具有明显的实施价值和社会、经济效益。

A crystalline residue in waste ribose alpha four acetyl ribose using method

The invention relates to a method for using the waste residue of the ribose crystallization, crystallization residue after pyrolysis with nucleoside as raw material, extraction of organic layer, the organic solvent and evaporated after benzo triazole three mixture, in the presence of a catalyst at 100 to 160 DEG C temperature condensation reaction for 0.33 to 5 hours. After the reaction with ethyl acetate, then washed with water, dried with ether solvent recrystallization to obtain the intermediate product of 1 (2,3,5 three O acetyl beta D ribofuranosyl benzo triazole) three, and then at room temperature in ammonia or methanol solution of sodium methoxide. Under the effect of removal of acetyl, prepared 1 (2,3,5 D three beta hydroxy ribofuranosyl benzo triazole) three. A significant feature of the present invention is in beta four treasure, reduce the residual liquid crystalline acetyl ribose at the same time, the original waste alpha four acetyl ribose was utilized and has obvious practical value and social and economic benefits.

【技术实现步骤摘要】
(一)专利
本专利技术涉及一种利用核糖结晶残液中废弃物的方法。特别是其中的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖，可以与苯骈三氮唑反应制备1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑。(二)
技术介绍
1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(简称β-四乙酰核糖)是重要的医药中间体，主要用于合成广谱的抗病毒药物利巴韦林，也是核苷类化合物合成的起始原料。其主要的工业生产方法是由核苷经乙酰化、裂解和结晶得到产品。在上述过程中主要产生两种异构体：1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(简称β-四乙酰核糖)和1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖(简称α-四乙酰核糖)。两种异构体的比例因反应条件不同而有所变化，其中以β-四乙酰核糖为主。结晶时析出β-四乙酰核糖，而剩下的结晶母液即为以α-四乙酰核糖为主要成分的结晶残液。在CN101701026A和CN101701027A中详细公开了生产β-四乙酰核糖的技术细节。经研究发现母液中约有4.4～8.4％的α-四乙酰核糖油状物，在生产过程中随母液被弃去。不仅造成浪费，也给环境造成污染。因此，急需研究一种处理和利用α-四乙酰核糖的方法，达到减少废液，变废为宝的目的。在本专利技术之前，有如下文献报道了利用α-四乙酰核糖的方法。例如CN104910215公开报道了利用α-四乙酰核糖代替β-四乙酰核糖来制备得到利巴韦林。而本专利技术则是利用经处理过的α-四乙酰核糖残液代替β-四乙酰核糖，与廉价的苯骈三氮唑反应制备1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑，再经水解制得到高价格的1-(2,3,5-三-羟基-β-D-呋喃核糖基)苯并三氮唑，以达到变废为宝的目的，具有一定的经济效益。1-(2,3,5-三-羟基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑是一种具有一定抗肿瘤活性、抑制肿瘤细胞生长以及抗病毒活性的化合物。例如MariaBretner等在《AntiviralChemistry&Chemotherapy》(2005,16(5),315-326)。报道过其生物活性。其一般的制备方法是以苯骈三氮唑和β-四乙酰核糖为原料，制备1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑。(三)
技术实现思路
本专利技术提供一种核糖结晶残液中废弃物的利用方法，即提供一种收率较高、操作简单、产品杂质含量低的利用核苷裂解后α-四乙酰核糖结晶残液来制备1-(2,3,5-三-羟基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑的方法，同时提供一种利用中间体1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑裂解得到β-四乙酰核糖的方法。本专利技术的显著特点是原料廉价，处理过程操作简便，减少对环境的危害，变废为宝，在减少β-四乙酰核糖结晶残液的同时，使其中原有的废弃物α-四乙酰核糖得到利用，具有明显的实施价值和社会、经济效益。本专利技术采用的技术方案如下：一种核苷裂解后含式(Ⅰ)所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖结晶残液制备式(Ⅱ)所示的1-(2,3,5-三-羟基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑，其特征在于所述方法包括以下步骤：(1)含式(Ⅰ)化合物的糖浆的制备：以核苷裂解后含式(Ⅰ)所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖结晶残液为原料，加入萃取剂萃取，静置分层，分出有机层，然后蒸除有机溶剂，得到含式(Ⅰ)化合物的糖浆；所述核苷裂解为核苷与醋酐在催化剂的作用下加热发生催化酰化裂解反应，由TLC监测反应结束后冷却、过滤，取滤液，蒸除醋酸和未反应的醋酐后，加溶剂重结晶后过滤得到母液，母液即为含式(Ⅰ)所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖结晶残液；所述核苷为鸟苷、腺苷或肌苷；所述萃取剂为叔丁基甲醚、乙酸乙酯、2-甲基呋喃或环戊基甲醚；(2)式(Ⅲ)所示的中间产物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑的制备：将所述步骤(1)所得的糖浆与苯骈三氮唑混合，在催化剂的作用下在100℃～160℃温度条件下发生缩合反应0.33～5.0小时，反应结束后加乙酸乙酯溶解，再用碱水洗涤，蒸干溶剂，经乙醚重结晶得到式(Ⅲ)所示的中间产物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑固体；(3)式(Ⅱ)所示的化合物的制备：将步骤(2)所得的式(Ⅲ)所示的中间产物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑固体于室温下，在氨甲醇溶液或甲醇钠甲醇溶液的作用下脱除乙酰基，TLC监测反应结束后，经后处理得到式(Ⅱ)所示的1-(2,3,5-三-羟基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑。具体反应原理如下：步骤(1)：含式(Ⅰ)化合物1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖的制备所述核苷为肌苷时，相应的取代基R1～R4为:R1＝OH,R2＝H，R3＝OAc,R4＝H。所述核苷为腺苷时，相应的取代基R1～R4为:R1＝NH2，R2＝H，R3＝NHAc,R4＝H。所述核苷为鸟苷时，相应的取代基R1～R4为:R1＝OH,R2＝NH2，R3＝OH,R4＝NHAc。步骤(2)：式(Ⅲ)所示的中间产物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑制备步骤(3)：式(Ⅱ)所示的1-(2,3,5-三-羟基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑制备上述反应式中，NaOR/ROH中R为Me或Et。本专利技术步骤(1)中所述萃取剂通常可选自酯类化合物、醚类化合物、卤代烃类化合物、烃类化合物或它们的组合；本专利技术中优选为乙酸乙酯、叔丁基甲醚、2-甲基呋喃或环戊基甲醚；所述的萃取溶剂蒸除后均可以回收套用。进一步，所述萃取剂的用量与所述含式(Ⅰ)所示的化合物的结晶残液的体积比为1～5:1，优选为2.0～4.0：1，一般分三次萃取后合并有机相。本专利技术步骤(2)中所述苯骈三氮唑与所述的含式(Ⅰ)化合物的糖浆中理论含式(Ⅰ)化合物的投料理论摩尔比为1～2：1，优选为1.0～1.5：1。通常，本专利技术对步骤(1)所得含式(Ⅰ)化合物的糖浆进行了GC测定其含式(Ⅰ)化合物的含量，所述的含式(Ⅰ)化合物的糖浆中理论含式(Ⅰ)化合物的物质的量基于此检测结果计算得到。进一步，本专利技术步骤(2)中所述催化剂为可选自三氟甲磺酸、二(对硝基苯基)磷酸酯(DNPP)、氯乙酸、对甲苯磺酸等酸性催化剂，本专利技术优选为三氟甲磺酸、二(对硝基苯基)磷酸酯或氯乙酸。本专利技术步骤(2)中所述催化剂与所述含式(Ⅰ)化合物的糖浆中理论含式(Ⅰ)化合物投料理论摩尔比为0.02～0.57：1，优选为0.02～0.05：1。进一步，本专利技术步骤(2)中所述乙酸乙酯的用量的范围通常以苯骈三氮唑的质量计为5～40mL/g。更进一步，本专利技术步骤(2)中所述缩合反应时间优选为0.5～3.0小时。再进一步，本专利技术步骤(2)中所述缩合反应温度优选为100～150℃。一般地，本专利技术步骤(2)中采用乙醚作为萃取剂以本领域常用的用量萃取式(Ⅲ)所示的中间产物。通常，本专利技术步骤(3)中所述氨甲醇溶液或甲醇钠甲醇溶液以式(Ⅲ)所示的中间产物的质量计为30～60mL/g。进一步，本专利技术所述氨甲醇溶液通常推荐为饱和氨甲醇溶液，甲醇钠甲醇溶液的质量分数推荐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种核苷裂解后含式(Ⅰ)所示的1,2,3,5‑四‑O‑乙酰基‑α‑D‑呋喃核糖结晶残液制备式(Ⅱ)所示的1‑(2,3,5‑三‑羟基‑β‑D‑呋喃核糖基)苯骈三氮唑，其特征在于所述方法包括以下步骤：(1)含式(Ⅰ)化合物的糖浆的制备：以核苷裂解后含式(Ⅰ)所示的1,2,3,5‑四‑O‑乙酰基‑α‑D‑呋喃核糖结晶残液为原料，加入萃取剂萃取，静置分层，分出有机层，然后蒸除有机溶剂，得到含式(Ⅰ)化合物的糖浆；所述核苷裂解为核苷与醋酐在催化剂的作用下加热发生催化酰化裂解反应，由TLC监测反应结束后冷却、过滤，取滤液，蒸除醋酸和未反应的醋酐后，加溶剂重结晶后过滤得到母液，母液即为含式(Ⅰ)所示的1,2,3,5‑四‑O‑乙酰基‑α‑D‑呋喃核糖结晶残液；所述核苷为鸟苷、腺苷或肌苷；所述萃取剂为叔丁基甲醚、乙酸乙酯、2‑甲基呋喃或环戊基甲醚；(2)式(Ⅲ)所示的中间产物1‑(2,3,5‑三‑O‑乙酰基‑β‑D‑呋喃核糖基)苯骈三氮唑的制备：将步骤(1)所得的糖浆与苯骈三氮唑混合，在催化剂的作用下在100℃～160℃温度条件下发生缩合反应0.33～5.0小时，反应结束后加乙酸乙酯溶解，再用水洗涤，蒸干溶剂，经乙醚重结晶得到式(Ⅲ)所示的中间产物1‑(2,3,5‑三‑O‑乙酰基‑β‑D‑呋喃核糖基)苯骈三氮唑固体；(3)式(Ⅱ)所示的化合物的制备：将步骤(2)所得的式(Ⅲ)所示的中间产物1‑(2,3,5‑三‑O‑乙酰基‑β‑D‑呋喃核糖基)苯骈三氮唑固体于室温下，在氨甲醇溶液或甲醇钠甲醇溶液的作用下脱除乙酰基，TLC监测反应结束后，经后处理得到式(Ⅱ)所示的1‑(2,3,5‑三‑羟基‑β‑D‑呋喃核糖基)苯骈三氮唑。...

【技术特征摘要】
1.一种核苷裂解后含式(Ⅰ)所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖结晶残液制备式(Ⅱ)所示的1-(2,3,5-三-羟基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑，其特征在于所述方法包括以下步骤：(1)含式(Ⅰ)化合物的糖浆的制备：以核苷裂解后含式(Ⅰ)所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖结晶残液为原料，加入萃取剂萃取，静置分层，分出有机层，然后蒸除有机溶剂，得到含式(Ⅰ)化合物的糖浆；所述核苷裂解为核苷与醋酐在催化剂的作用下加热发生催化酰化裂解反应，由TLC监测反应结束后冷却、过滤，取滤液，蒸除醋酸和未反应的醋酐后，加溶剂重结晶后过滤得到母液，母液即为含式(Ⅰ)所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖结晶残液；所述核苷为鸟苷、腺苷或肌苷；所述萃取剂为叔丁基甲醚、乙酸乙酯、2-甲基呋喃或环戊基甲醚；(2)式(Ⅲ)所示的中间产物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑的制备：将步骤(1)所得的糖浆与苯骈三氮唑混合，在催化剂的作用下在100℃～160℃温度条件下发生缩合反应0.33～5.0小时，反应结束后加乙酸乙酯溶解，再用水洗涤，蒸干溶剂，经乙醚重结晶得到式(Ⅲ)所示的中间产物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑固体；(3)式(Ⅱ)所示的化合物的制备：将步骤(2)所得的式(Ⅲ)所示的中间产物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑固体于室温下，在氨甲醇溶液或甲醇钠甲醇溶液的作用下脱除乙酰基，TLC监测反应结束后，经后处理得到式(Ⅱ)所示的1-(2,3,5-三-羟基-β-D-呋喃核糖基)苯骈三氮唑。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述苯骈三氮唑与所述的含式(Ⅰ)化合物的糖浆中理论含式(Ⅰ)化合物投料摩尔比为1～2：1。3.如权利要求1所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：李永曙，颜贻意，陈丽琪，茅利平，管明艳，
申请(专利权)人：浙江诚意药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33