一种含苯酚的双膦酸衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供通式（Ａ）、（Ｂ）所示的邻苯二酚类双膦酸衍生物，其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［３］为为酚或多酚取代的苯环；Ｒ↓［２］为Ｈ、烷基或苄基；ｎ＝０，１。本发明专利技术还提供该类衍生物的制备方法和在预防和治疗骨质疏松疾病的医药用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含酚或多酚结构的新型双膦酸衍生物，更具体地说是涉及一种新型邻苯二酚类双膦酸衍生物以及制备方法和它们作为预防和治疗骨质疏松、高钙血症等骨钙代谢疾病的医药用途。
技术介绍
随着社会的发展，人口老龄化的速度在加快，作为老年性常见疾病之一的骨质疏松症及相关伴随疾病亦逐渐成为一个日益突出的社会公共健康问题。骨质疏松是以骨量减少、骨组织的微观结构退化引起代谢紊乱，使骨的脆性增加而易骨折为特征的全身性骨骼代谢疾病。这种病以中老年人，尤其是绝经后妇女最为常见，并且随着年龄的增长而增加。在我国，60岁以上的妇女90％患有骨质疏松症。双膦酸化合物因为其独特的亲骨性和良好的螯合作用成为治疗这类疾病的有效药物。根据文献报道，某些含邻苯二酚结构的螯合剂能影响骨骼代谢，促进骨基质的形成。第二代双膦酸盐阿伦膦酸钠，已被美国FDA批准用来治疗骨质疏松症，而含有环状结构的双膦酸盐被作为第三代治疗骨质疏松药物正得到广泛关注。本专利技术就是在双膦酸中引入邻苯二酚环状结构，以改变分子脂水分配系数，增加其对组织、细胞的穿透性，增强其抗骨质疏松的活性。目前，相关的文献报道有EP0339237，EP0418064，GB2043072，WO97/04785。专利技术目的本专利技术的目的是公开一类含酚或多酚结构的双膦酸衍生物。本专利技术的另一目的是提供制备该类衍生物的方法。本专利技术再一目的是公开该类衍生物的医学用途。
技术实现思路
本专利技术提供如下通式(A)，(B)所示的邻苯二酚类双膦酸衍生物 R1，R3为为酚或多酚取代的苯环；R2为H、烷基或苄基等；n＝0，1。本专利技术还提供上述通式(A)，(B)化合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤(1)将酚或多酚取代苯醛用苄基保护，再在四氯化钛和N-甲基吗福啉作用下与亚甲基双膦酸酯反应制备通式(C)类烯基双膦酸酯化合物。(2)通式(C)类化合物可以在一定化合物，如三氟乙酸和茴香硫醚作用下脱去苄基，最后在三甲基溴硅烷作用下得到通式(B)类双膦酸。(3)通式(C)类化合物在Pd/C催化氢化下，脱去苄基并同时还原碳碳双键，最后在三甲基溴硅烷作用下而得到R2＝H的通式(A)双膦酸化合物(A-1)。(4)通式(C)类化合物在硼氢化钠作用下，还原碳碳双键。然后在氢化钠，卤代烃作用下烷基化。接着，Pd/C催化氢化脱除苄基，再在三甲基溴硅烷作用下得到R2＝烷基的通式(A)类双膦酸化合物(A-2)。通式(A)、(B)化合物合成工艺路线如下 通过上述制备方法优选的化合物结构如下 附图说明图1是OVX小鼠模型给药4周对胫骨骨密度变化的示意图。图2是化合物对小鼠子宫影响的示意图。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本专利技术。实施例一编号H-1化合物2-(3，4-二羟基苯基)-乙基-1，1-双膦酸二钠盐的制备①3，4-二苄氧基苯甲醛的制备 10.0g(0.07mol)3，4-二羟基苯甲醛溶于100ml无水乙醇，然后加入20.2g(0.16mol)氯苄和11.0g(0.08mol)碳酸钾。反应混合物在90℃搅拌4小时，然后趁热过滤。滤液冷却后析出固体，乙醇重结晶得15.8g(1)3，4-二苄氧基苯甲醛，产率68.4％。熔点96-98℃。1HNMR(CDCl3)δppm9.81(s，1H，CHO)；7.00-7.50(m，13H，Ar-H)；5.21(s，2H，Ar-CH2)；5.22(s，4H，Ar-CH2)。②亚甲基双膦酸四乙酯的制备 往亚磷酸乙酯(12.0g)和干燥苯(50ml)的混合液中加入钠(12.0g)。升温，回流至钠完全消失。随后蒸干溶剂，加入干燥的二氯甲烷(30ml)，室温搅拌30小时。浓缩，减压蒸馏，得3.8g产物(2)亚甲基双膦酸四乙酯，产率30.3％。1HNMR(CDCl3)δppm4.18-4.20(m，8H，4×CH2)；2.37-2.50(t，2H，CH2P2，J＝21.0Hz)；1.35(m，12H，CH3)。③2-(3，4-二苄氧基苯基)-乙烯基-1，1-双膦酸四乙酯的制备 将0.25g(0.77mmol)(1)溶于5ml无水THF中，然后N2保护下加入0.29g(1.00mmol)(2)，0.38g(2.00mmol)四氯化钛和0.40g(4.00mmol)N-甲基吗福啉，室温搅拌2小时。浓缩后加水，用乙醚萃取。乙醚相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水分别洗涤，然后无水硫酸镁干燥。200-300目硅胶柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝40∶1)得0.32g浅黄色液体(3)2-(3，4-二苄氧基苯基)-乙烯基-1，1-双膦酸四乙酯，产率70.7％。1HNMR(CDCl3)δppm8.07-8.27(m，1H，CH)；6.90-7.77(m，13H，ArH)；5.19(s，2H，Ar-CH2)；5.21(s，2H，Ar-CH2)；4.00-4.22(m，8H，CH2CH3)；1.14-1.40(m，12H，CH2CH3)。④2-(3，4-二羟基苯基)-乙基-1，1-双膦酸四乙酯的制备 将2.00g(3.40mmol)(3)溶于20ml乙醇中，加入300mgPd/C常温常压催化氢化8小时。过滤，浓缩，硅胶柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝30∶1)。最后用乙酸乙酯/石油醚重结晶得1.30g(4)2-(3，4-二羟基苯基)-乙基-1，1-双膦酸四乙酯，产率93.2％。熔点71-73℃。1HNMR(CDCl3)δppm9.21(s，1H，-OH)；6.65-6.85(m，3H，ArH)；6.10(s，1H，-OH)；4.00-4.30(m，8H，O-CH2)；3.15-3.30(m，2H，Ar-CH2)；2.45-2.63(m，1H，CH)；1.20-1.40(m，12H，CH3)。元素分析C16H28O8P2，理论值(％)C 46.83，H 6.82；实值测(％)C 47.02，H 6.88。⑤2-(3，4-二羟基苯基)-乙基-1，1-双膦酸二钠盐的制备 N2保护下，320mg(2.09mmol)三甲基溴硅烷加入到含154mg(0.38mmol)(4)的10ml CH2Cl2的圆底烧瓶中，室温搅拌30小时。浓缩，加水搅拌片刻，然后加入30mg(0.76mmol)NaOH。搅拌1小时后，浓缩，加甲醇析出浅黄色固体，得74mg产物(H-1)2-(3，4-二羟基苯基)-乙基-1，1-双膦酸二钠盐，产率54.5％。熔点＞300℃1HNMR(CDCl3)δppm6.72-6.55(m，3H，ArH)；2.75-2.87(m，2H，CH2)；1.98-2.12(m，1H，CH)。元素分析C8H10O8P2Na2.H2O，理论值(％)C 26.67，H 3.33；实测值(％)C26.78，H 3.62。同法还可制备化合物H-2、H-3、H-4。实施例二编号H-5化合物2-(2，3-二羟基苯基)-乙烯基-1，1-双膦酸二钠盐的制备①2，3-二羟基苯甲醛的制备 冰盐浴下，7.52g(0.03mol)BBr3滴加到含25mlCH2Cl2的圆底烧瓶中，然后缓慢加入50ml含3.04g(0.02mol)邻香兰素的CH2Cl2溶液。反应混合物搅拌2小时，然后室温下搅拌过夜本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下述通式（Ａ）、（Ｂ）所示的邻苯二酚类双膦酸衍生物：＊＊＊其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［３］为酚或多酚取代的苯环；Ｒ↓［２］为Ｈ、烷基或苄基；ｎ＝０，１。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：丁华胜，严雪铭，吴希罕，谢毓元，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]