杂环羟基胺化合物的制备方法及其使用的中间体和催化剂技术

提供了一种制备式（１）化合物的方法：式（１）中：Ｘ为Ｓ、Ｏ或ＮＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］为Ｈ或有机基团；Ｒ为Ｈ或有机基团；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立为Ｈ、任选取代的烷基或任选取代的芳基；Ｇ为取代基；且ｎ为０－３：所述方法包括以下步骤：（ａ）式（２）化合物与式ＮＨＲ↑［１］Ｒ↑［２］的化合物反应得到式（３）化合物：式（２）、式（３）中Ｘ、Ｒ、Ｇ和ｎ如上定义且Ｒ↑［４］为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或它们的组合；和（ｂ）还原式（３）化合物得到式（１）化合物。也提供了制备式（２）化合物、新的式（３）化合物及一些优选的式即式（Ａ）的催化剂的方法，式（Ａ）中：Ｒ↑［６］代表中性的任选取代的烃基、中性的任选取代的全卤代烃基或任选取代的环戊二烯基配体；Ａ代表任选取代的氮；Ｂ代表任选取代的氮、氧、硫或磷；Ｅ代表连接基团；Ｍ代表能催化转移氢化的金属；且Ｙ代表阴离子基团、碱性配体或空位；条件是Ａ或Ｂ中至少一个包含取代的氮且取代基具有至少一个手性中心；且条件是当Ｙ不为空位时，Ａ或Ｂ中至少一个带有氢原子。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及杂环羟基胺化合物的制备方法，并涉及新的取代的杂环和催化剂。杂环羟基胺化合物是许多药物合成中重要的中间体。例如，作为有效治疗抑郁症和尿失禁显示出相当大前途的5-HT和去甲肾上腺素摄取抑制剂-度洛西汀((+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-2-噻吩丙胺)(US5,023,269，US 4,956,388和综述见Current Opinion in InvestigationalDrugs(当前研究药物的观点)(PharmaPress Ltd.)(2000)，1(1)，116-121)。制备度洛西汀的方法已于Deeter等，Tetrahedron Letters，31(49)，7101-04(1990)；EP654264；US5,023,269；Liu等，Chirality，12(1)，26-29(2000)；EP457559；和Wheeler等，J.Labelled Compd.Radiopharm，36(3)，213-223(1995)中描述。本专利技术提供了一种制备式(1)化合物的方法 式(1)其中X为S、O或NR3，其中R3为H或有机基团；R为H或有机基团；R1和R2各自独立为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；G为取代基；且n为0-3所述方法包括步骤(a)式(2)化合物与式NHR1R2的化合物反应得到式(3)化合物 式(2) 式(3)其中X、R、G和n如上定义且R4为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或它们的组合；和(b)还原式(3)化合物得到式(1)化合物。本专利技术的第二方面提供了一种制备式(3)化合物的方法，其中式(2)化合物与式NHR1R2的化合物反应得到式(3)化合物。本专利技术的第三方面提供一种制备式(1)化合物的方法，其中式(3)化合物被还原得到式(1)化合物。当X为NR3时，则R3优选为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基，更优选H或任选取代的C1-4烷基。特别优选当X为NR3时，R3为H。优选X为S。优选n为0。优选R为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或它们的组合或羟基保护基团例如苄基、苯甲酰基或四氢吡喃基。当R为任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基时，它可以是线性、支链或环状分子。特别优选R为H；任选取代的烷基、尤其是任选取代的C1-4烷基；或任选取代的芳基、尤其是任选取代的苯基或任选取代的萘基。特别优选R为H或萘基。R的任选取代基优选选自烷基(优选C1-4-烷基)、任选取代的烷氧基(优选C1-4-烷氧基)、任选取代的芳基(优选苯基)、任选取代的芳氧基(优选苯氧基)、聚环氧烷(优选聚环氧乙烷或聚环氧丙烷)、羧基、磷酸根合(phosphato)、磺基、硝基、氰基、卤基、脲基、-SO2F、羟基、酯基、-NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NHCORa、羧酸酯基、砜基和-SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为H或任选取代的烷基(尤其是C1-4-烷基)，或在-NRaRb、-CONRaRb和-SO2NRaRb的情况中，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起代表脂族或芳环系统；或它们的组合。取代基G优选选自如R的任选取代基。优选R1和R2为H或任选取代的C1-4烷基。在一个优选的实施方案中，R1和R2中的一个为H而另一个为任选取代的C1-4烷基。在一个特别优选的实施方案中，R1和R2中的一个为H而另一个为甲基。R1和R2的任选取代基优选选自任选取代的烷氧基(优选C1-4-烷氧基)、任选取代的芳基(优选苯基)、任选取代的芳氧基(优选苯氧基)、聚环氧烷(优选聚环氧乙烷或聚环氧丙烷)、羧基、磷酸根合、磺基、硝基、氰基、卤基、脲基、-SO2F、羟基、酯基、-NRaRb、-CORa、CONRaRb、-NHCORa、羧酸酯基、砜基和-SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为H或任选取代的烷基(尤其是C1-4-烷基)，或在-NRaRb、-CONRaRb和-SO2NRaRb的情况中，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起代表脂族或芳环系统；或它们的组合。优选通过本专利技术的方法制备的式(1)化合物为式(4)化合物 式(4)其中X、G、n、R、R1和R2如上定义。在式(2)化合物中，R4优选为任选取代的烷基或任选取代的芳基，更优选任选取代的C1-12烷基或任选取代的苄基。特别优选R4为任选取代的C1-4烷基，特别是乙基。优选的R4的任选取代基同R1和R2的优选的任选取代基。式(2)化合物优选通过酰化式(5)化合物 式(5)其中X、G和n如上定义，得到下式化合物 式(6)其中X、G、n和R4如上定义，然后还原所生成的β-酮基并任选烷基化所生成的羟基来制备。式(5)的化合物优选以碳酸二烷基酯来酰化。式(6)化合物中的β-酮基还原可通过本领域已知的能够还原如式(6)的那些化合物中β-酮基的任何方法来进行。优选通过与氢源而非氢气反应来完成式(6)化合物中β-酮基的还原。所述氢源优选为甲酸；异-丙醇；环己二烯；有机甲酸盐，尤其是三乙胺或氨盐；无机甲酸盐，尤其是钾、钠或锂盐。更优选通过与甲酸和三乙胺的混合物反应还原式(6)化合物中的β-酮基得到式(2)化合物，优选甲酸对三乙胺的摩尔比为10∶1至1∶1且尤其是摩尔比为5∶2。式(6)化合物中β-酮基的还原优选为立体有择还原。该还原产物可以为(S)异构体或(R)异构体。优选制备的产物至少为80％e.e.，更优选为至少90％e.e.，最优选至少为95％e.e.。优选还原产物为式(7)化合物 式(7)其中X、G、n和R4如上定义。当式(6)化合物中β-酮基的还原为立体有择还原时，它可以通过本领域已知β-酮基的立体有择还原的任何方法来进行。这些方法包括使用化学催化剂(例如参见Genet，J.P.；Ratovelomanana-Vidal，V.；Cano deAndrade，M.C.；Pfister，X.；Guerreiro，P.；Lenoir，J.Y.Tetrahedron Lett.1995，36，4801；Guerreiro，P.；Cano de Andrade，M.C.；Henry，J.C.；Tranchier，J.P.；Phansavath，P.；Ratvelomanana-Vidal，V.；Genet，J.P.；Homri，T.；Touati，A.R.；Ben Hassine，B.C.R.Acad.Sci.Paris 1999，2，175；这些文献通过引用结合到本文中；和如Ojima于“CatalyticAsymmetric Synthesis”(Wiley-VGH(ISBN 0-471-40027-0)出版)中描述的反应以及由Lin，Li和Chan于“Principle and Applications ofAsymmetric Synthesis”(Wiley inter-science(ISBN 0-471-29805-0)出版)中描述的反应或生物催化剂如全细胞、酶、细胞制品或无细胞提取物。优选的催化剂为WO97/20789、WO98/42643和WO02/44111中描述的那些不对称转移氢化催化剂，这些专利通过引用而结合至本文。特别本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（１）化合物的方法：＊＊＊式（１）其中：Ｘ为Ｓ、Ｏ或ＮＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］为Ｈ或有机基团；Ｒ为Ｈ或有机基团；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立为Ｈ、任选取代的烷基或任选取代的芳基；Ｇ为取代基；且ｎ为０－３：所述方法包括步骤：（ａ）式（２）化合物与式ＮＨＲ↑［１］Ｒ↑［２］的化合物反应，得到式（３）化合物：＊＊＊其中Ｘ、Ｒ、Ｇ和ｎ如上定义，且Ｒ↑［４］为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或它们的组合；和（ｂ）还原式（３）化合物，得到式（１）化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：IN霍森，
申请(专利权)人：艾夫西亚有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]