式（Ⅰ）的放射性过渡金属－亚氨杂二膦络合化合物： ［（Ｍｅ＝Ｎ－Ｒ）Ｌ↑［１］Ｌ↑［２］］↑［＋］Ｚ↑［－］ （Ⅰ）， 其中： Ｍｅ为选自［９９ｍ］↑Ｔｃ、［１８６］↑Ｒｅ和［１８８］↑Ｒｅ的放射性过渡金属； Ｒ为直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷基或链烯基，其任选被－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ′）－间隔，其中Ｒ′为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，和／或任选被卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基、羧基、酯、硫醇、伯氨或仲氨或者酰氨基取代，或者Ｒ为苯基或芳基，Ｒ任选被生物活性物质取代，其中所述生物活性物质选自糖、氨基酸、脂肪酸、维生素、激素、肽和儿茶酚胺，所述儿茶酚胺任选经肽键与上述其它生物活性物质结合； Ｌ↑［１］为式（Ⅱ）的三齿杂二膦配体： ＊＊＊ （Ⅱ）， 其中： Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以相同或不同，如Ｒ所定义； Ｘ为氧、硫或ＮＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］为氢或Ｒ； ｎ为１至５的整数； Ｌ↑［２］为二齿配体，其包含两个选自氧、硫和氮的给电子原子的组合，其中所述原子优选带有负电荷且被２至４元间隔基隔开，所述间隔基为脂肪链或芳环一部分，Ｌ↑［２］任选与上述所定义的生物活性物质结合； Ｚ↑［－］为带有单个负电荷的抗衡离子，选自Ｃｌ↑［－］、Ｂｒ↑［－］、ＯＨ↑［－］、ＣｌＯ↓［４］↑［－］、ＥｔＯ↑［－］和四氟硼酸根离子。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及放射性过渡金属-亚氨杂络合物(heterocomplex)、包含所述络合物的放射性药物以及生产其的方法。更具体而言，本专利技术的络合物包含放射性锝或铼的亚氨衍生物以及与之配位的两个不同配体。
技术介绍
99mTc-亚氨核通常仅在一系列适于研发锝放射性药物的新核中被引用(Archer C.等人，WO 91/03262以及其中引用的参考文献)。尽管使用99Tc和无放射性的Re在“载体添加(carrier added)(ca)”水平或换言之在宏观水平上获得一些其中明确确定存在有亚氨基的实例，但是这种在“无载体添加(nca)”水平或换言之在微观水平的化学的转移迄今为止仍然遇到严重的障碍。术语“宏观”或“载体添加”水平指在10-3至10-5M浓度范围内发生的化学反应。该反应在常规实验室(必要时允许有低水平的放射性)采用1至200mg的非放射性Re或放射性99Tc进行。术语“微观”或“无载体添加”水平指采用微克至纳克级的放射性99mTc或放射性188Re在10-6至10-9M浓度范围内发生的反应(还参见IUPAC化学术语总目录(Compendium of Chemical Terminology)，第2版(1997)，其中“无载体添加”的定义为“…放射性同位素的制备，其中放射性同位素基本不含所述元素的稳定同位素…”)。这些反应通常在医院的核医学部进行，用于临床目的(Deutsch，E.，Libson，K.，锝化学的最新进展桥联无机化学与核医学(Recent advances in technetium chemistrybridging inorganic chemistry andnuclear medicine)，Comments Inorg.Chem.，3，83-103，1984)。通过用99Tc在宏观水平进行研究，仅报道了5种Tc(V)-亚氨络合物的晶体结构。它们包括，其中R为苯基(Nicholson T.等人，Inorg.Chim.Acta，187(1991)51)或甲苯基(Dilworth J.等人，Technetium in Chemistry and Nuclear Medicine-3，Raven出版社，纽约，(1990)，109)。通过改变卤离子(由Cl变为Br)和/或膦(由PPh3变为PMePh2和PMe2Ph)，已经生成三种其它的苯基-亚氨化合物，即、(Rochon F.D.等人，Inorg.Chem.34(1995)2273)和+(Nicholson T.等人，Inorg.Chim.Acta，230(1995)205)。尽管如此，未曾具体地公开以微观水平成功转移上述制备的可能性，甚至也没有这方面的建议。所有上述络合物均为与理想的八面体相比略有变形的六次配位化合物。其配位层完全被不会带来强的空间位阻的单齿配体(卤离子和单膦)所填充。在此处，Tc原子离开中间基面(mean basal plane)仅0.11而指向亚氨单元。亚氨核基本是直线型的(Tc＝N-C的平均角度为175.7°)，相当一部分的Tc-N键表现出双键特性(平均值为1.71；参见G.Bandoli等人，Coord.Chem.Rev.，214(2001)43)。在Tc(V)-亚氨化合物的配位层中引入螯合配体的可能性分别由不同的作者加以证实。Nicholson等人(Inorg.Chim.Acta，196(1992)27)引入简单的二齿二膦，即1，2-二(二苯膦)乙烷(dppe)，以生成。Tisato等人(J.Organom.Chem.637-639(2001)772)利用1，2-二(二苯膦)二茂铁基(dppf)来生成相似的络合物。类似地，通过使用二齿的(2-二苯膦(diphenylphosphine))苯胺(H2dpa)或四齿的N，N′-二丙-1，3-二胺合成了铼(Re)络合物(Refosco F.等人，J.Chem.Soc.Dalton Trans 1998，923-930)。尽管有上述结果，但是为稳定99mTc-亚氨核而作出的连续大量努力仍然出人意料地遭到失败，因为没有发现适宜的给电子原子组合来支持该基团，然而正相反，当为有几分相似的99mTc-氧络(99mTc-oxo)核和99mTc-氮络(99mTc-nitrido)核时则成功地实现了该目标。氧络部分3+、亚氨部分3+和氮络部分2+为等电子核，其中金属为5+氧化态，并且在此处认为锝-亚氨基是氧核与氮核的中间状态。先前的研究已经确定Tc(V)-氧络基团可容易被四齿配体所稳定，如在用于临床的放射性药物Ceretec、Technescan和Neurolite中的N4-六甲基丙烯胺肟(HM-PAO)、N3S-巯基乙酰基三甘氨酰(MAG3)和N2S2-双半胱乙酯(ECD)所证明的。另一方面，Tc(V)-氮络基团优选两种不同多齿配体的组合。先前有关99Tc-亚氨络合物的研究已经证明通常获得变形的八面体环境，其配位作用由单齿配体、优选叔单膦和卤离子构成。尝试用多种多齿螯合配体来替换原型前体中存在的基于磷的单齿供体未能成功，这表明亚氨基仅被单齿单膦配体所稳定。
技术实现思路
现已令人惊奇地发现可能用三齿杂二膦配体L1来替换两个单齿三苯膦取代基，其中所述L1在连接所述两个膦基团的间隔链中包含给电子杂原子，而不影响所得+Y-化合物中亚氨基的稳定性，其中Y为离去基团如卤原子、羟基或烷氧基。该三齿杂二膦螯合物的面式构型使两个Y基团顺式配位，所述Y基团从而易于被适宜的二齿配体L2取代，得到最终所需的+Z-金属杂络合物。因此，本专利技术首先提供了式(I)的放射性过渡金属-亚氨杂二膦络合化合物+Z-(I)，其中Me为选自99mTc、186Re和188Re的放射性过渡金属；R为直链或支链的C1-C15烷基或链烯基，其任选被-O-、-S-、-N(R′)-间隔，其中R′为H或C1-C6烷基，和/或任选被卤素、羟基、C1-C5烷氧基、羧基、酯、硫醇、伯氨或仲氨或者酰氨基取代，或者R为苯基或芳基，R任选被生物活性物质取代，其中所述生物活性物质选自糖、氨基酸、脂肪酸、维生素、激素、肽和儿茶酚胺，所述儿茶酚胺任选经肽键与上述其它生物活性物质结合；L1为式(II)的三齿杂二膦配体 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，如R所定义；X为氧、硫或NR5，其中R5为氢或R；n为1至5的整数；L2为二齿配体，其包含两个选自氧、硫和氮的给电子原子的组合，其中所述原子优选带有负电荷且被2至4元间隔基隔开，所述间隔基为脂肪链或芳环一部分，L2任选与上述所定义的生物活性物质结合；Z-为带有单个负电荷的抗衡离子，选自Cl-、Br-、OH-、ClO4-、烷氧离子且优选EtO-，以及四氟硼酸根离子。优选的R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、辛基、癸基、十二烷基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、苯基、苄基、甲苯基、4-甲氧基苄基、4-乙氧基苄基或水杨基。优选的式(II)三齿杂二膦配体L1为其中n＝2的那些。最优选的配体L1选自(C6H5)2PCH2CH2N(H)CH2CH2P(C6H5)2；(C6H3)2PCH2CH2N(CH3)CH2CH2P(C6H5)2；(CH3)2PCH2CH2N(CH3)CH2CH本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：F·蒂萨托，C·博尔扎蒂，M·波尔基亚，F·雷福斯科，
申请(专利权)人：布雷克成像有限公司，
类型：发明
国别省市：
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