本发明专利技术涉及到一种具Ⅰ式所述结构的手性反式双取代丁内酯类化合物、及其合成方法和用途：（３Ｓ）－３－Ｈｅｘｙｌ－（４Ｓ）－４－（（２Ｓ）－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｈｅｐｔｙｌ）－ｏｘｅｔａｎ－２－ｏｎｅ［（３Ｓ）－３－己基－（４Ｓ）－４（（２Ｓ）－２－羟庚基）－氧杂四环－２－酮］，该化合物由Ⅱ式所表明的反应而制备，其中Ｒ为三乙基硅基（－ＳｉＥｔ↓［３］），三异丙基硅基（－Ｓｉ（ＣＨＭｅ↓［２］）↓［３］），二甲基叔丁基硅基（－ＳｉＭｅ↓［２］ＣＭｅ↓［３］）；Ｘ为甲基，苯基，或对甲苯基。该化合物可用于合成天然产物ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ，该天然产物是一种高效的ｌｉｐａｓｅ抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及到一种光学活性的反式双取代β-内酯及其用途和对映体选择性合成方法。
技术介绍
β-内酯是一类重要的有机化合物。由于四元环的张力较大，β-内酯的化学反应活性比相应的五元或六元内酯要高很多。除了能像五元或六元内酯那样在羰基上发生亲核加成反应以外，β-内酯还能在β-碳上发生亲核取代反应。这就使β-内酯在有机合成中具有特殊的地位。很多β-内酯类化合物具很好的酶抑制剂活性，例如tetrahydrolipstatin，panclicin，esterisin，valilactone，ebelactone等。其中Tetrahydrolipstatin已作为治疗肥胖病的药物在欧洲和美国上市(商品名为Orlistat，Xenical)。 本专利技术涉及的β-内酯化合物1含三个手性中心、均为(S)构型。相对内酯环平面而言，两取代基相互成反式的关系。这些结构特征为tetrahydrolipstatin，panclicin，esterisin，valilactone等天然产物所共有。类似的化合物(主要是化合物2，为合成tetrahydrolipstatin的关键中间体)过去大多是用Adams的方法(文献Adams，W.；Baeza，J.；Liu，J.-C.J.Am.Chem.Soc.1972，94，2000.)由相应的α，β-双取代的β-羟基酸经羧基活化(carboxylic group activation，即将羧基中的羟基转化为好的离去基团；参见文献Mulzer，J.；Bruntrup，G.；Chucholowski，A.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1979，18，622)关环而得。经羧基活化所得的内酯中α，β-两个手性中心的绝对构型都保持不变。因此关环的原料必须具anti(反式)的构型。但遗憾的是，光学活性的anti-α，β-双取代的β-羟基酸通常不像相应的syn(顺式)-α，β-双取代β-羟基酸那么容易得到。目前文献中已有的合成方法大多只能适用于不易自身缩合的醛(注α，β-双取代的β-羟基酸中β-位的取代基是由醛带入的)。要想得到带直链脂肪族取代基的anti aldol就不得不增加许多额外的反应步骤，先用不会自身缩合的醛进行不对称aldol缩合反应得到所需构型的anti aldol，然后再进一步修饰β-位取代基、将所需要的带手性中心的脂肪长链引入分子结构中(参见文献Ghosh，Arun K.；Fidanze，SteveOrg.Lett.2000，2，2405)。由β-羟基酸构建β-内酯的另一途径是经羟基活化(hydroxyl groupactivation，即将羟基转化为好的离去基团)关环。此类合成四元内酯的实例文献中也有早报道，但都是些仅带有单个简单取代基(例如甲基)、反应位阻较小的β-单取代底物.(如(a)Zhang，Y.；Gross，R.A.；Lenz，R.W.Macromolecules 1990，23，3206.(b)De Angilis，F.；De Fusco，E.；Desiderio，P.；Giannessi，F.；Pibrizio，F.；Tinti，M.O.Eur.J.Org.Chem.1999，2705.(c)Bemabei，I.；Castagnani，R.；De Angelis，F.；DeFusco，E.；Giannessi，F.；Misiti，D.；Muck，S.；Scafetta，N.；Tinti，M.O.Chem.Eur.J.1996，2，826.)。经羟基活化关环的特点是β-碳的构型发生翻转。因此，从理论上来说应该可以利用此策略从syn-α，β-双取代β-羟基酸合成反式双取代的β-内酯。实际上却从未见前人报道。通过羟基活化途径由synα，β-双取代β-羟基酸来合成相应的反式双取代β-内酯的首个实例(nocardiolactone，两个取代基均为直链、无杂原子取代的烷基)直到最近才由我们完成(文献Sun，Y.-P.；Wu，Y.-K.Synlett 2005，1477)。考虑到目前文献中已有的合成syn aldol的方法具有绝对构型可事先确定、立体选择性高、成本较低、底物中可带有的取代基类型很广(保护基团兼容性好)等众多的优点，我们研究了利用syn-α，β-双取代β-羟基酸来合成反式双取代的β-内酯并发展出实用的有效合成方法。化合物1是其中最具应用价值的化合物之一，可以用于合成天然产物valilactone，其结构与已上市的治疗肥胖病的药物tetrahydrolipstatin(商品名为Orlistat，Xenical)非常相似，但活性却要高很多(valilactone和tetrahydrolipstatin抑制pancreas lipase的IC50分别为0.35nM和0.36μM；参见文献(a)Kitahara，M.；Asano，M.；Naganawa，H.；Maeda，K.；Hamada，M.；Aoyagi，T.；Umezawa，H.；H.；Iitaka，Y.；Nakamura，H.J.Antibiot.1987，40，1647；(b)Weibel，E.K.；Hadvary，P.；Hochuli，E.；Kupfer，E.；Lengsfeld，H.J.Antibiot.1987，40，1081)。
技术实现思路
本专利技术的要解决的问题是提供一种新的光学活性的手性双取代β-内酯化合物及其合成方法和用途。该化合物的结构如下 合成该化合物的方法可由如下反应式表示 其中R为三乙基硅基(-SiEt3)，三异丙基硅基(-Si(CHMe2)3)，二甲基叔丁基硅基(-SiMe2CMe3)；X为甲基，苯基，或对甲苯基。反应条件推荐如下在有机碱或无机碱作用下，化合物3与磺酰化试剂作用将化合物3中的游离羟基转化为相应的磺酸酯4。所述有机碱为三烷基胺、砒啶、或烷基取代的砒啶；所述无机碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐。反应浓度(化合物3)在0.001M～3M。所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、砒啶，苯，或甲苯等。所述磺酰化试剂为甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯。所用反应温度为-50℃～+50℃，所用反应物之间的摩尔比为化合物3∶碱∶磺酰化试剂＝1∶0.5～10∶0.8～10。化合物4再经催化氢化脱除苄基保护基，得羧酸5。催化氢化所用的催化剂可以是Pd-C，Pd(OH)2，或Ra-Ni。所用反应物与催化剂的重量比为1∶0.005～2。反应浓度(化合物4)在0.001M～3M。催化氢化所用的溶剂可以是乙醚，MeOH，EtOH，CH2Cl2，THF，EtOAc，苯，或甲苯(其中Me代表甲基，Et代表乙基，THF代表四氢呋喃，Ac代表乙酰基)。催化氢化所用的温度范围为0℃～+150℃，催化氢化时所用氢气压力为0.1～150atm。具syn(顺式)构型的羧酸5与有机碱或无机碱作用，关环形成内酯的同时实现β-位构型的翻转、得到化合物6，所述有机碱为三烷基胺、砒啶、或烷基取代的砒啶；所述无机碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐。所用溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、砒啶等。反应浓度(化合物5)在0.001M～5M。所用反应温度为-50℃～+100℃，所用反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具下述结构的手性反式双取代丁内酯类化合物：＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：伍贻康，孙亚平，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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