一种普仑司特的新制备方法技术

本发明专利技术提供了一种治疗哮喘药物普仑司特的新制备方法。具体步骤是以2‑氨基苯酚‑4磺酸为起始原料，经酰化，Fries重排，脱保护制得关键中间体3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮，然后与4‑（苯丁氧基）苯甲酸反应，然后与四氮唑乙酸乙酯缩合，最后酸性条件下关环制得。与现有技术相比，本发明专利技术所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高；无危险工艺，设备简单，路线新颖。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体是一种普仑司特的新制备方法。
技术介绍
普仑司特(pranlukast，1)，化学名为N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺，是日本Ono公司研发的白三烯受体拮抗剂，1995年首次在日本上市，临床主要用作抗哮喘及抗过敏药。对预防和治疗中耳炎﹑痛经和银屑病等均有良好疗效；同时对动物脑缺血有明显改善作用，且对中枢神经系统不良反应轻。现有的普仑司特的合成具有以下几种：1、专利：WO2005077942报道普仑司特的合成以3-碘-2-羟基苯乙酮为起始原料，与四氮唑乙酯缩合，脱水环合，然后与对苯丁氧基苯甲酰胺缩合得到普仑司特。该工艺中起始原料合成难度较大，成本较高。具体路线如下：2、专利：EP0173516报道普仑司特的合成以8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-4唑基）-4H-1-苯并吡喃与化合物对苯丁氧基苯甲酸的酰氯化合物经过酰化反应，一步合成普仑司特。该工艺路线只经过一步完成，但是该工艺所需的原料合成步骤多，路线长，收率低，成本高。具体路线如下：而8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-4唑基）-4H-1-苯并吡喃的合成路线如下，其以3-硝基-2-羟基苯乙酮为原料，经缩合，脱水环合，氨解，脱水成腈，氰基化合物在与叠氮化钠反应合成四氮唑环，在经过氢化还原制备得到8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-4唑基）-4H-1-苯并吡喃。如文献：JournalofMedicinalChemistry.1988,31(1).84-91.另外，3-硝基-2-羟基苯乙酮的合成有两条路线。方案一，如专利WO2009085256以2-羟基苯乙酮为原料经硝化得到，但是收率较低；方案二，如文献Synthesis，2004，11：1789-1792以邻硝基乙酰苯酚为原料，在微波下辐射合成，虽然收率较高，但是不适用于大生产。此外，8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-4唑基）-4H-1-苯并吡喃的合成还可通过3-氨基-2-羟基苯乙酮为原料，在六甲基二硅基胺和正丁基锂的作用下与四氮唑乙酸酯缩合，重排，环合制备得到。该工艺总收率41.3％，但是用到昂贵的正丁基锂等危险试剂，反应条件苛刻。同时3-氨基-2-羟基苯乙酮市场价较贵。具体路线如下：3、专利WO9532199也是以8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-4唑基）-4H-1-苯并吡喃为起始原料。同时在钯催化剂和DBU等试剂下，通入一氧化碳气体，与溴代苯丁氧基苯经过缩合得到普仑司特。该工艺出了原料合成难度大，另一方面用到昂贵的钯催化剂以及有毒的一氧化碳气体，因此不利于工业化生产。具体路线如下：4、专利WO9734885以对溴苯酚为原料，经酰化，Fries重排，硝化，缩合并环合，然后钯碳催化还原脱溴，得到2-甲酸乙酯-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。但是这一步脱溴的收率只有55％。脱溴后的产物在经过氨解，脱水，与叠氮化钠反应生产8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃。该工艺路线长，路线中两次用到钯碳催化还原，操作复杂，成本高，不利于大规模生产。具体路线如下：5、专利WO9412492报道的普仑司特的制备方法是以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-4-(4-丁氧基苯基)本甲酰胺与四氮唑乙酸酯缩合，再环合成普仑司特的制备方法。该工艺没有给出起始原料的合成路线，也没有给出各步反应的收率。其合成路线如下：6、专利WO9725040报道的合成普仑司特的方法是以中间体8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃与缩醛保护的对苯丁氧基苯甲酸的酰氯化物经缩合反应，再脱去保护基，合成制备了普仑司特。该工艺用到的起始原料需要多步反应合成得到，成本较高。7、专利WO9734885报道的普仑司特的合成方法是以N-(3-乙酰基-2-羟基苯乙基)-4-(4-丁氧基苯基)本甲酰胺与四氮唑乙酸钠缩合，重排后再环合得到普仑司特。该工艺中没有报道两个起始原料的合成方法，按照其它相关文献的报道，这两个起始原料的合成需要多步反应得到。具体路线如下：8.专利WO9600225报道的合成普仑司特的方法是以保护的四氮唑乙酸酯与N-（3-乙酰基-2-羟基苯基）-4-（4-丁氧基苯基）本甲酰胺缩合，环合脱水后再脱掉氨基保护基的合成方法。该工艺在合成氮上带取代基的四氮唑难度较大，最终脱保护基反应用到四氢锂铝等昂贵危险试剂，操作复杂，成本高，不利于大规模生产。具体路线如下：9、专利WO9531445关于普仑司特的合成是以8-[4-（4-丁氧基苯基）本甲酰胺]胺-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-腈为原料，在三乙胺的催化下，与水合肼作用生产一个类似于眯的结构或者通入H2S气体，生成硫代酰胺，再与肼作用生产项目的脒结构化合物，该化合物再在醋酸水溶液中同亚硝酸钠反应，环合生产四氮唑，制得普仑司特。该合成工艺反应步骤多，还需要在低温下同肼反应，价格昂贵，操作复杂。用硫化氢气体，也不利于操作和安全生产。同时没有报道起始原料的合成方法。具体合成路线如下：
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种普仑司特的新制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。本专利技术合成路线如下：本专利技术提供如下技术方案：一种治疗哮喘药物普仑司特的制备方法，包括以下步骤：第一步：3-乙酰胺基-4-乙酰氧基苯磺酸的制备（I）以2-氨基苯酚-4-磺酸与乙酸酐为原料，摩尔比为1:2.1，在极性溶剂中，在碱或酸存在下反应合成3-乙酰胺基-4-乙酰氧基苯磺酸（I）。其中的溶剂选择乙酸、甲醇、乙醇、吡啶、DMF、二氯甲烷、氯仿等。优选甲醇、乙醇。碱选择吡啶、DMAP、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺等，优选吡啶、三乙胺。酸选择浓硫酸、对甲苯磺酸、PPA等。优选浓硫酸。I第二步：3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备（II）一锅法合成3-氨基-2-羟基苯乙酮。3-乙酰胺基-4-乙酰氧基苯乙酮在非质子溶剂中，经无水三氯化铝催化进行Fries重排，酸水解一锅法合成3-氨基-2-羟基苯乙酮。其中的溶剂选择硝基苯。酸选择稀硫酸、稀盐酸。优选稀盐酸。II第三步：2-乙酰基-6-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨基]苯酚的制备(III)4-(苯丁氧基)苯甲酸与氯化亚砜等质量反应合成酰氯，反应温度室温-回流，反应时间2-8h，然后减压回收未反应完的氯化亚砜，然后在低温下与3-氨基-2-羟基苯乙酮反应合成2-乙酰基-6-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨基]苯酚(III)。酰氯化可以选用氯化亚砜、草酰氯，优选氯化亚砜。酰化的溶剂选择二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃等。优选二氯甲烷。碱用无机碱或有机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP等，优选吡啶、三乙胺。反应温度控制在5℃以下。反应时间2-3h。III第四步：2-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨基]-6-(1,3-二羰基-3-四氮唑基)苯酚的制备(IV)2-乙酰基-6-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨基]苯酚与四氮唑甲酸乙酯溶于极性非质子溶剂中,摩尔比为1:(1.05-1.1),在碱催化下进行缩合反应合成2-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨基]-6-(1,3-二羰基-3-四氮唑基)苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种普仑司特的新制备方法，其特征在于，包括下述合成步骤：（1）3‑乙酰胺基‑4‑乙酰氧基苯磺酸的制备（I）：以2‑氨基苯酚‑4‑磺酸与乙酸酐为原料，摩尔比为1:2.1，在极性溶剂中，在碱或酸存在下反应合成3‑乙酰胺基‑4‑乙酰氧基苯磺酸（I），反应式为： （I）其中，极性溶剂为乙酸、甲醇、乙醇、吡啶、DMF、二氯甲烷或氯仿，碱为吡啶、DMAP、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或二异丙基乙胺，酸为浓硫酸，对甲苯磺酸或PPA；（2）3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备（II）：在惰性溶剂中，无水三氯化铝催化下，化合物I发生Fries重排，经酸水解，得到3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮，反应式为： （II）其中，溶剂为硝基苯，酸为稀硫酸或稀盐酸；（3）2‑乙酰基‑6‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]苯酚的制备(III)：4‑(苯丁氧基)苯甲酸与氯化亚砜反应合成酰氯，反应温度室温‑回流，反应时间2‑8h，然后减压回收未反应完的氯化亚砜，然后在低温下与3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮反应合成2‑乙酰基‑6‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]苯酚(III)，反应时间2‑3h，反应式为： （III）其中，酰化的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或四氢呋喃，碱是无机碱或有机碱，为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或DMAP；（4）2‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]‑6‑(1,3‑二羰基‑3‑四氮唑基)苯酚的制备(IV)：2‑乙酰基‑6‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]苯酚与四氮唑甲酸乙酯溶于极性非质子溶剂中，摩尔比为1：1.05‑1.1,在碱催化下进行缩合反应合成2‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]‑6‑(1,3‑二羰基‑3‑四氮唑基)苯酚(IIII)，温度控制室温至90℃,反应时间1‑2h，反应式为： （IV）其中，溶剂为甲醇、乙醇或DMF，碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠或氨基钠；（5）普仑司特的制备(V)：2‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]‑6‑(1,3‑二羰基‑3‑四氮唑基)苯酚溶于无水乙醇中，在酸催化下，缓慢升温至回流反应合成普仑司特(V)， 反应式为： （V） 其中酸用浓硫酸，用量为和2‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]‑6‑(1,3‑二羰基‑3‑四氮唑基)苯酚的摩尔比1:1。...

【技术特征摘要】
1.一种普仑司特的新制备方法，其特征在于，包括下述合成步骤：（1）3-乙酰胺基-4-乙酰氧基苯磺酸的制备（I）：以2-氨基苯酚-4-磺酸与乙酸酐为原料，摩尔比为1:2.1，在极性溶剂中，在碱或酸存在下反应合成3-乙酰胺基-4-乙酰氧基苯磺酸（I），反应式为：（I）其中，极性溶剂为乙酸、甲醇、乙醇、吡啶、DMF、二氯甲烷或氯仿，碱为吡啶、DMAP、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或二异丙基乙胺，酸为浓硫酸，对甲苯磺酸或PPA；（2）3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备（II）：在惰性溶剂中，无水三氯化铝催化下，化合物I发生Fries重排，经酸水解，得到3-氨基-2-羟基苯乙酮，反应式为：（II）其中，溶剂为硝基苯，酸为稀硫酸或稀盐酸；（3）2-乙酰基-6-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨基]苯酚的制备(III)：4-(苯丁氧基)苯甲酸与氯化亚砜反应合成酰氯，反应温度室温-回流，反应时间2-8h，然后减压回收未反应完的氯化亚砜，然后在低温下与3-氨基-2-羟基苯乙酮反应合成2-乙酰基-6-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨基]苯酚(III)，反应时间2-3h，反应式为：（III）其中，酰化的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或四氢呋喃，碱是无机碱或有机碱，为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或DMAP；（4）2-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨基]-6-(1,3-二羰基-3-四氮唑基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘辉，
申请(专利权)人：上海微巨实业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31