具有取代吡啶并咪唑类衍生物，其制备及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术公开了具有取代吡啶并咪唑类衍生物，其制备及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的新的衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物，及其制备方法。本发明专利技术还公开了所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在Bruton酪氨酸激酶抑制剂，和在制备治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的应用。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有取代吡啶并咪唑类衍生物，其制备及其在医药上的应用。本专利技术还涉及所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在Bruton酪氨酸激酶抑制剂，和在治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的应用。
技术介绍
Bruton酪氨酸激酶(BTK)是一种重要的介导细胞信号转导的酶，存在于浆细胞，包括B细胞中。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的，而BTK在BCR介导的信号通路中起了决定性的作用。B细胞上的BCR被活化后，引起BTK的激活，导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活，在B细胞淋巴瘤的发展过程中起重要的作用。BTK突变体在人群中的存在证明了BTK可以成为药物靶点。性联无丙球蛋白血症(XLA)是一种罕见的遗传疾病，存在于1/250000的男性中。在这种疾病中，BTK的功能被抑制，从而导致了B细胞的产生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，体内基本没有B细胞，循环抗体也很少，容易出现严重甚至致命的感染。由此可见，BTK在B细胞的生长和分化中起着极其重要的作用。BTK抑制剂通过抑制BTK的活性，可以抑制B淋巴瘤细胞的增殖，破坏瘤细胞的粘附，促进瘤细胞的凋亡，是BTK在B细胞有关的癌症中成为令人注目的药物靶点，尤其对B细胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma，NHL)、慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia，CLL)、和抗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma，MCL)等。至今为止，市场上还没有特异性的BTK抑制剂类药物，只有一种非特异性的BTK抑制剂，美国BMS公司与2006年上市的Dasatinib。但目前有几个正处于临床试验阶段的BTK抑制剂，其中有Pharmacyclics公司的Ibrutinib/PCI-32765，Avila/Celgene公司的AVL-292和ONO公司的ONO-4059等。Pharmacyclics公司的Ibrutinib/PCI-32765是一种非常可逆的小分子BTK抑制剂，已进入临床III其治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤(Smalllymphocyticlymphoma，SLL)。临床结果显示Ibrutinib对两种淋巴瘤有非常明显的疗效，而且非常安全。在临床I期/IIb期中，81％的原发或继发性淋巴细胞瘤患者有应答；在临床II期中，67％的既往接受治疗的套细胞淋巴瘤或者有应答。其引起的不良反应主要是1和2级的，包括淋巴细胞增多症(2月后自愈)、恶心呕吐、腹泻、疲乏等，没有发现3和4级的不良反应以及死亡的案例。Avila/Celgene公司的AVL-292和ONO公司的ONO-4059也是非可逆的小分子BTK抑制剂，目前都处于临床一期阶段，前者针对淋巴瘤及自身免疫性疾病，后者针对非霍奇金淋巴瘤。BTK抑制剂除了可以抗B细胞淋巴瘤和白血病，还可以抑制B细胞自身抗体和细胞因子的产生。在自身免疫性疾病中，B细胞呈递自身抗原，促进T细胞活化分泌至炎症因子造成组织损伤，同时又激活B细胞产生大量抗体，触发自身免疫反应。T和B细胞相互作用形成正反馈调节链，导致自身免疫反应失控，加重组织病理损伤。研究显示，体内存在着调节性B细胞，可以通过分泌白细胞介素10(IL-10)或转化生长因子β1(TCF-β1)及其他机制，负向调控免疫应答，抑制免疫介导的炎症反应。所以，B细胞可以作为自身免疫性疾病，比如类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)、系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)、过敏性疾病(；ishi食道炎、eosoniphilicesophagitis)等药物靶点。全球非霍奇金淋巴瘤的市场将从2007年的33亿美元增长到2017年的47亿美元(年均增长3.7％)。作为基于B细胞抗体的生物制剂，在NHL治疗领域的销售额将从2007年的28亿美元增长到2017年的32亿美元。但是作为一种生物制剂，和LymphostatB，在大范围B细胞清除方面都有不足，也没有合适的口服剂量。针对自身免疫性疾病，如抗类风湿类口服药物的潜在市场更大。现在基于抗肿瘤坏死因子(TNF)的药物，市场是50亿美元，不过目前基于抗TNF的药物，例如和是特异性针对T细胞的，都采用皮下注射的方式。针对类风湿性关节炎治疗的市场，从2009年到2017年将增长约两倍，达到134亿美元。用于其他疾病治疗，如红斑狼疮等的潜在市场也非常大。因此BTK抑制剂具有十分广阔的前景。尽管目前已公开了一系列的BTK抑制剂的专利申请，其中包括WO2007087068、WO2010126960、WO2011019780、WO2011090760、WO2012135801、WO2012158764、WO2013060098、WO2013081016、WO2013010869、WO2013113097、WO2013155347、CN103113375，和WO2013118986等，但从中可以看出，BTK抑制剂的母核结构具有丰富的多样性，例如：根据所报道的活性数据结果，不同母核化合物可能具有相同或相近的活性。因此，经过不断努力，本专利技术设计并合成了具有通式(I)所示的全新母核结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
技术实现思路
如通式(I)所述的具有具有取代吡啶并咪唑类化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1独立地选自H、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)NR7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)NmR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；X独立地选自-C(O)-、-S(O)m-；Y独立地选自C、N；L独立地选自-O-，-CH2-；-NH-，-NHC(O)-；R2、R3和R4各自独立的选自H、氰基、C1-8烷基，C3-8环烷基、3-8元杂环基，其中所述C1-8烷基，C3-8环烷基或3-8元杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-CC(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)NR7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)NmR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；R3和R4可形成化学键；R5、R6和R7各自独立的选自H、C1-8烷基、杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；m为1或2。本专利技术所述化合物，其中R1选自H、5-10元杂芳基或C6-10芳基，其中所述5-10元杂芳基或C6-10芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基的取代基所取代；“杂芳基”是本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式(I)所述的具有取代吡啶并咪唑类化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1独立地选自H、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、5‑10元杂芳基或C6‑10芳基，其中所述C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、5‑10元杂芳基或C6‑10芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、‑OR7、‑OC(O)NR5R6、‑C(O)OR7、‑C(O)NR5R6、‑C(O)R7、‑NR5R6、‑NR5C(O)NR7、‑NR7C(O)NR5R6、‑S(O)NmR7、‑NR5S(O)mR7的取代基所取代；X独立地选自‑C(O)‑、‑S(O)m‑；Y独立地选自C、N；L独立地选自‑O‑，‑CH2‑；‑NH‑‑，‑NHC(O)‑；R2、R3和R4各自独立的选自H、氰基、C1‑8烷基，C3‑8环烷基、3‑8元杂环基，其中所述C1‑8烷基，C3‑8环烷基或3‑8元杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、‑OR7、‑OC(O)NR5R6、‑C(O)OR7、‑C C(O)NR5R6、‑C(O)R7、‑NR5R6、‑NR5C(O)NR7、‑NR7C(O)NR5R6、‑S(O)NmR7、‑NR5S(O)mR7的取代基所取代；R3和R4可形成化学键；R5、R6和R7各自独立的选自H、C1‑8烷基、杂烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、5‑10元杂芳基或C6‑10芳基；m为1或2。...

【技术特征摘要】
1.如通式(I)所述的具有取代吡啶并咪唑类化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1独立地选自H、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)NR7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)NmR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；X独立地选自-C(O)-、-S(O)m-；Y独立地选自C、N；L独立地选自-O-，-CH2-；-NH--，-NHC(O)-；R2、R3和R4各自独立的选自H、氰基、C1-8烷基，C3-8环烷基、3-8元杂环基，其中所述C1-8烷基，C3-8环烷基或3-8元杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-CC(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)NR7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)NmR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；R3和R4可形成化学键；R5、R6和R7各自独立的选自H、C1-8烷基、杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；m为1或2。2.权利要求1的化合物，其中R1选自H、5-10元杂芳基或C6-10芳基，其中所述5-10元杂芳基或C6-10芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基的取代基所取代；“杂芳基”是指含有1-4个选自N、S和O的杂原子的5-6元单环杂芳基或其与苯环稠合而成的双环杂芳基，“芳基”是指芳香族环烃基；X独立地选自-C(O)-、-S(O)m-；Y独立地选自C、N；L独立地选自-O-，-CH2-；-NH-，-NHC(O)-；R2、R3和R4各自独立的选自H、氰基、C1-8烷基，C3-8环烷基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基任选被一个或多个-NR5R6取代，R5、R6各自独立的选自H、C1-8烷基、C3-8环烷基。3.权利要求1或2的化合物，其中5-10元杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、1，2，4-三氮唑、四氮唑、噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、噻二唑、异噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、苯并噻吩、嘌呤；芳基选自苯环、萘环。4.权利要求1-3任一项所述化合物，其中R1优选自苯环、吡啶、苯并咪唑、苯并呋喃、吲哚，所述苯环、吡啶、苯并咪唑、苯并呋喃、吲哚任选被卤素取代，卤素优选氟；X独立地选自-C(O)-、-S(O)m-；Y独立地选自C、N；L独立地选自-O-，-CH2-；-NH-，-NHC(O)-；R2、R3和R4各自独立的选自氢、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基取代。5.权利要求1-4任一项所述化合物或其互变异构体，内消旋体，外消旋体，对映异构体，非对映异构体，其混合物形式，及其可药用的盐，其中优选的化合物为：8-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰胺8-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑并[...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，
申请(专利权)人：陈剑，
类型：发明
国别省市：北京;11