一种式（Ⅰ）或式（Ⅱ）的化合物，其中变量如权利要求中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物和它们在治疗中的用途。
技术介绍
促性腺激素释放激素(GnRH)在生殖的生物学中起关键作用。GnRH亦称为黄体生成素释放激素(LH-RH)。GnRH十肽(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH2或p-EHWSYGLRPG-NH2)是在内侧基底下丘脑的神经元中由较大的前体经酶催加工而形成的。所述肽是以脉动方式释放入垂体门脉循环系统中，其中GnRH与位于脑基部的垂体前叶腺中的高亲和性受体(7-跨膜G蛋白偶联受体)相互作用。在这里，GnRH引发促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的释放，两者都是促性腺激素(促性腺激素)。LH刺激睾丸和卵巢分别产生睾酮和雌二醇，而FSH刺激女性的毛囊生长和男性的精液形成。当正确发挥作用时，GnRH的脉动释放和浓度水平对保持性腺的类固醇生成以及对与生长和性发育有关的正常生殖功能是关键的。垂体对GnRH的响应在一生中变化很大。GnRH和促性腺激素首先出现在大约妊娠十周的胎儿中。对GnRH的敏感性降低，直到青春期开始为止。然而，在出生以后的最初三个月期间，其存在短暂的升高。在青春期之前，FSH对GnRH的响应大于LH对GnRH的响应。一旦青春期开始，对GnRH的敏感性提高，并且接着发生脉动的LH分泌。在青春期后期和整个生殖年龄，GnRH的脉动释放整天发生，同时对LH的响应大于对FSH的响应。脉动的GnRH释放导致脉动的LH和FSH释放，并由此从性腺中释放睾酮和雌二醇。绝经期后，FSH和LH的浓度升高，并且绝经后的FSH水平比LH的水平高。长期给予GnRH激动剂和拮抗剂会导致LH和FSH的循环水平降低。GnRH激动剂是模拟内原性GnRH刺激垂体腺上的受体，导致LH和FSH释放的化合物。性激素产生短暂升高(“爆发”应答)以后，长期给予GnRH激动剂会导致GnRH受体的下调。这种下调和去敏作用导致LH和FSH的循环水平降低。尽管经历了症状加重性激素爆发，但GnRH激动剂一直是性类甾醇依赖性病理生理学的优选治疗。已经将GnRH激动剂用于降低睾酮产生，从而降低良性前列腺增生(BPH)中的前列腺体积并在前列腺癌中使肿瘤生长缓慢。这类化合物也被用于治疗乳房和卵巢癌。近年来，GnRH拮抗剂的临床评估已经变得可行，并已经显示对垂体具有即时效应，然而没有观察到与激动剂有关的爆发。已经报道了GnRH拮抗剂用于治疗卵巢、乳房和前列腺癌的用途。拮抗剂的其它用途包括子宫内膜异位(包括伴随着疼痛的子宫内膜异位)、子宫肌瘤、卵巢和乳房囊性疾病(包括多囊性卵巢疾病)、前列腺肥大、经闭(例如继发性经闭)和早熟青春期。这些化合物也可以适用于经前期综合征(PMS)的症状减轻。拮抗剂也适用于调节雄性哺乳动物中的促性腺激素的分泌，以延滞精子生成(例如男性避孕用品)，并用于治疗男子性犯罪。GnRH拮抗剂和激动剂已经在治疗中显示具有实用性，其中可逆抑制垂体-性腺轴是所期望的。在垂体前叶细胞和若干肿瘤细胞类型上GnRH受体的存在，提供了开发药物的机会，该药物对受体起作用，以治疗激素-依赖性癌和激素非依赖性癌。通常，雄激素丧失是治疗前列腺的转移癌最有效的全身性治疗。前列腺的正常生长、保持与功能需要雄激素。然而，前列腺癌和良性前列腺增生，在男性中很常见，并在持续接触雄激素的环境中发展。利用GnRH拮抗剂来阻断垂体-性腺轴，降低了雄激素产生，并导致肿瘤生长调节。GnRH拮抗剂通过阻断肿瘤细胞上的受体而对肿瘤生长具有直接作用。至于那些对性激素和GnRH二者都直接响应的癌类型，拮抗剂通过两种机制在减缓肿瘤生长方面应该有效。由于在许多前列腺和乳腺癌细胞上存在GnRH受体，所以近来认为GnRH拮抗剂在治疗非激素依赖性肿瘤中也可能是有效的。最近的文献例子显示，在许多癌细胞系上存在GnRH受体。尤其是，前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌(见例如Montagnani等人，Arch.Ital，Urol.Androl.1997，69(4)，257-263；Jungwirth等人，Prostate 1997，32(3)，164-172；Srkalovic等人，Int.J.Oncol.1998，12(3)，489-498；Kottler等人，Int.J.Cancer1997，71(4)，595-599。适用的GnRH拮抗剂主要是GnRH的肽类似物(见，例如，WO93/03058)。肽激素的肽拮抗剂具有一些效价，但是使用现行的肽拮抗剂常常伴有问题，因为肽被生理酶降解，并常常在所治疗的生物体内分布不好。由此作为药物它们具有有限的效果。WO00/20358公开了GnRH的非肽类似物。药物的硅杂-取代(C/Si-交换)是寻找具有有益的生物学特性的有机硅化合物的相对新的方法。该方法包括用硅取代化合物中的特定碳原子，并监测化合物的生物学特性是如何变化的。该方法的综述提供于Tacke和Zilch，Endeavour，New Series，10，191-197(1986)中。专利技术概述本专利技术的第一个方面是式(I)或式(II)的化合物 其中A和C相同或不同，且每个是键，-(CH2)n-，-C(Rb)2-，-Si(Rc)2-，-O-，-S(O)m-，-N＝，-N(Rb)-，-N(Re)C(＝X)-或-C(＝X)-；B是-(CH2)n-，-O-，-C(Rb)2-，-Si(Rc)2-，-C(Rb)＝(Rb)-，-C(Rb)＝，-(CH2)nC(Rg)2-，-C(Rg)2(CH2)n-或-CH(Rb)CH(Rb)-；其中A、B和C的任一个是任选被-Si(Rc)3取代的；D是-(CH2)n-，-C(＝X)-，-O-，-S(O)m-，-C(＝X)N(Re)-，-C(Rb)2-，-C(Rb)＝C(Rb)-，-CH(Rb)CH(Rb)-；E任选存在并且是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-或-N(Rd)(CH2)n-；F是-C(＝X)-或-N(Rd)-；G是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-或-N(Rd)(CH2)n；J任选存在并且是-O-，-N(Rc)C(＝X)-，-C(＝X)N(Rc)-，-S(O)m-，-N(RC)S(O)m-，-S(O)mN(Rc)-或-N(Re)-；K任选存在并且是任选被Rb取代的亚烷基；或K是环烯基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环烷基、亚杂环烷基或亚杂芳基，其中任何一个任选被Ra取代；L是氢、卤素、-N(Rf)2、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中的任何一个任选被Ra、-C(＝X)ORd、-OH、-ORc、-C(＝X)N(Rb)(Rc)、-S(O)mN(Rb)(Rc)或-CN取代；每个Ra相同或不同，且是氢，卤素，烷基，芳基，羟基，烷氧基，-烷氧基-(CH2)nC(O)2Rb，-O-芳基，-C(＝X)Rc，-NO2，-CN，-N(Rc)C(＝X)Rc，-C(＝X)N(Rc)2，-S(O)2N(Rc)2或-N(Re)2；每个Rb相同或不同，且是氢或烷基；每个Rc相同或不同，且是烷基、环烷基、-烷基-芳基、-烷基-环烷基或芳基，其任选被Ra取代；每个Rd相同或不同，且是氢、烷基或芳基，其任选被Ra取代；每个Re相本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）或式（Ⅱ）的化合物或其药学上可接受的盐＊＊＊其中Ａ和Ｃ相同或不同，且每个是键，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，－Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）↓［２］－，－Ｓｉ（Ｒ↑［ｃ］）↓［２］－，－Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－，－Ｎ＝， －Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－，－Ｎ（Ｒ↑［ｅ］）Ｃ（＝Ｘ）－或－Ｃ（＝Ｘ）－；Ｂ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，－Ｏ－，－Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）↓［２］－，－Ｓｉ（Ｒ↑［ｃ］）↓［２］－，－Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）＝Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）－，－Ｃ（Ｒ↑［ｂ］） ＝，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（Ｒ↑［ｇ］）↓［２］－，－Ｃ（Ｒ↑［ｇ］）↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－或－ＣＨ（Ｒ↑［ｂ］）ＣＨ（Ｒ↑［ｂ］）－；其中Ａ、Ｂ和Ｃ的任一个任选被－Ｓｉ（Ｒ↑［ｃ］）↓［３］取代；Ｄ是－（ ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，－Ｃ（＝Ｘ）－，－Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－，－Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ↑［ｅ］）－，－Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）↓［２］－，－Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）＝Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）－，－ＣＨ（Ｒ↑［ｂ］）ＣＨ（Ｒ↑［ｂ］）－；Ｅ任选存在并且是 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，－Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）－或－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－；Ｆ是－Ｃ（＝Ｘ）－或－Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）－；Ｇ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，－Ｎ （Ｒ↑［ｄ］）－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）－或－Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］；Ｊ任选存在并且是－Ｏ－，－Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）Ｃ（＝Ｘ）－，－Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）－，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－，－Ｎ（Ｒ↑［ｃ ］）Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）－或－Ｎ（Ｒ↑［ｅ］）－；Ｋ任选存在并且是任选被Ｒ↑［ｂ］取代的亚烷基；或Ｋ是亚环烷基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环烷基、亚杂环烷基或亚杂芳基，其中任何一个任选被Ｒ↑［ａ］取代； Ｌ是氢、卤素、－Ｎ（Ｒ↑［ｆ］）↓［２］、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中的任何一个任选被Ｒ↑［ａ］、－Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ↑［ｄ］、－ＯＨ、－ＯＲ↑［ｃ］、－Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）（Ｒ↑［ｃ］）、－Ｓ（Ｏ）↓［ ｍ］Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）（Ｒ↑［ｃ］）或－ＣＮ取代；每个Ｒ↑［ａ］相同或不同，且是氢，卤素，烷基，芳基，羟基，烷氧基，－烷氧基－（...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DJ米勒，GA肖维尔，R康罗伊，J黛斯，R塔克，D特伯，
申请(专利权)人：派乐迪姆治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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