本发明专利技术涉及一种取代的３－氧吡嗪－２－甲酰胺衍生物，以及它的制备方法和在药物上的应用，其化学结构通式为［Ⅰ］：其中Ｒ代表氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任一种；Ｒ↑［１］代表氢、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、酰基、羧基、醛基、酯基、酰胺基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亚硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一种；Ｙ代表氧、硫或氮原子；Ｒ↓［２］代表各种取代的和未取代的，末端羟基的烷氧基烷基，以及末端一磷酸酯基，二磷酸酯基和三磷酸酯取代的烷氧烷基；和末端磷酰基取代的烷氧烷基的任一种。本发明专利技术的有益效果为：通过取代的３－氧吡嗪－２－甲酰胺接入非环状的核苷类似物及其磷酸化，使其溶解性有较大的提高，抗病毒活性也有较大的提高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种吡嗪一2—甲酰胺衍生物，特别涉及一种取代的3-氧吡嗪一2—甲酰 胺衍生物，以及它的制备方法和在药物上的应用。世界专利W0 2000010569 Al公开了一系列吡嗪一2—甲酰胺类化合物；近期研究显 示此类化合物中的代表化合物1 (6-氟-3-羟基-吡嗪-2-甲酰胺)具有很强的抗病毒作用 "ntifflicroWaJ Agents and Chefflotiierapy, 2007， Vol. 51， No. 3， 845-851)，特 别是具有优越的抗禽流感病毒作用。但是该类化合物的低水溶性导致了生物利用度比较 低。据文献报道U/5tifflicroWa』4ge/its O]e/not;/]erap.y， Mar. 2005, 981-986)，化合 物l是前体药物，是通过代谢为核苷三磷酸的形式和与GTP竞争性反应起作用.而核苷 三磷酸是环状结构.本专利技术为了克服3-氧吡嗪一2—甲酰胺类化合物水溶性低的不足，提供了一种3-氧 吡嗪一2—甲酰胺衍生物，以提高其水溶解性，增强其药物活性。本专利技术的另一目的在于提供3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物的制备方法，以及在药物 上的应用。本专利技术的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，合成了 3-氧吡嗪一2-甲酰胺类化合物非环 状的核苷类似物及其磷酸化衍生物,其化学结构通式为:技术背景
技术实现思路
<formula>formula see original document page 5</formula>其中R代表氢原子、烷基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基的任一种； Ri代表氢、卤素、垸氧基、烷基、卤代烷基、酰基、羧基、醛基、酯基、酰胺基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亚硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一种；Y代表氧、硫或氮原子；R2代表各种取代的和未取代的，末端羟基的烷氧基垸基，以及末端一磷酸酯基，二 磷酸酯基和三磷酸酯取代的垸氧烷基；和末端磷酰基取代的垸氧烷基的任一种。优选的，所述的3-氧吡嗪_2_甲酰胺磷酸衍生物，为所述化学结构通式的±卜优选的，所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，当所述的R代表氢原子，所述的R1 代表氟或氢，所述的Y代表氧时，为以下结构式的任一种<formula>formula see original document page 5</formula>本专利技术所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于采用以下步骤:(1) 将取代的或未取代的3-氧吡嗪一2—甲酯和(i'倡基烷氧基)-烷基卤代物反应，生成 3-氧吡嗪一2—甲酯-4-酯基烷氧基烷基类衍生物；(2) 将3-氧吡嗪一2—甲酯-4-酯基烷氧基垸基类衍生物和氨气的甲醇溶液反应，生成的 3-氧吡嗪一 2 —甲酰胺-4-羟基烷氧基烷基类衍生物；(3) 将3-氧吡嗪一2—甲酰胺-4-羟基垸氧基烷基类衍生物和卤磷酸酯反应生成3-氧吡 嗪一2—甲酰胺-4-磷酸酯基烷氧基垸基类似物(4) 将3-氧吡嗪一2_甲酰胺-4-磷酸酯基垸氧基烷基类似物去酯化生成3-氧吡嗪一2 一甲酰胺-4-烷基垸氧基磷酸的类似物。本专利技术所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，用于制备治疗抗病毒、抗流感、抗禽 流感和抗肿瘤药物上的应用。所述的药物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、或 复方制剂。本专利技术化合物和它们的盐的制备方法可用以下制备反应式来说明Scheme 1<formula>formula see original document page 6</formula>本专利技术的有益效果为通过取代的3-氧吡嗪一2—甲酰胺接入非环状的核苷类似物及 其磷酸化，使其溶解性有较大的提高，抗病毒活性也有较大的提高。 本专利技术的制备方法，具有工艺简单，成品收率高的优点。具体实施方式(以制备说明反应式中X代表F为例).合成例一<formula>formula see original document page 7</formula>化合物9的合成将化合物7 (1.72克，O.Olmol)溶解于30毫升的DMF,加入K2C03 (3g), 2-氯甲氧基乙 基乙酸酯8(1.53g，0.01mo1).混合物中加入微量KI,于室温搅拌12小时.减压蒸除溶剂， 残余物溶解于100毫升氯仿，水洗一次，盐水洗，无水硫酸钠干燥.减压蒸除溶剂，残余 用硅胶柱层析分离(用10%甲醇一二氯甲烷)得化合物9 (1.95克，收率68%)。熔点 188-1卯。C。 HRMS(ESI)Calcd.forCnH13FN206: 288.2292; Found 288.2290.合成例二化合物2的合成将化合物9 (1克，0.0035mol)和7N的氨的甲醇溶液混合于室温密封放置三天.减压蒸除 溶剂，残余物用硅胶柱层析分离(用10%甲醇一二氯甲烷)得化合物2 (0.75克,93%). 熔点212-215 。C 。 H画S(ESI) Calcd.for C8H10FN3O4: 231.1812; Found 231.1810.合成例三化合物10的合成将化合物2 (2.31克，O.Olmol)溶于70毫升无水二氯甲烷，加入四叔丁氧基 (0.4mL， O.Olmol),三乙胺(2.12mL, 0.015mol)和氯磷酸二乙酯(L42mL, O.Olmol).混 合物于室温搅拌24小时，加入80毫升水，分离出有机层，水相再用乙酸乙酯(3xl00mL) 提取.合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物硅胶柱层析分离(用5%甲醇一 二氯甲烷)得化合物10 (3.2克，收率87%)。 H腿S(ESI) Calcd.for C12H19FN307P: 368.2674; Found 368.2675.合成例四化合物3的合成将化合物10 (0.37克，lmmol)溶于50毫升干燥的氯仿，于O'C加入三甲基溴硅烷(1.3 毫升，lOmmol)，将反应混合物于室温搅拌30小时，加入6毫升甲醇，加热回流3小时, 冷却，溶剂减压蒸干，残余用纤维素柱层析纯化(甲醇洗脱)得化合物3 (0.25g, 79%). H画S(ESI) Calcd. for C讽媽。7P: 312.1611; Found 312.1613。合成例五化合物11的合成将化合物3 (0.1克，0.32mmo1)和Na2C03 (68mg, 0.64mmo1)与10毫升水混合,于室温 搅拌12小时得清液.溶液冷冻干燥得固体产品.将此产品溶解于3毫升水，于0° C静 置24小时得化合物9的水合物，于真空60° C干燥72小时得化合物11 (0.1克，收率 90%).熔点大于300。 C.合成例六化合物14的合成将化合物12 (1.39克，O.Olmol)和化合物13 (2.3克，O.Olmol)混合溶解于50毫升的DMF 中，加入加入K2C03(3g)和微量KI,于室温搅拌12小时.过滤，滤液减压浓縮，残余用 硅胶柱层析分离(用2%甲醇一二氯甲烷)得化合物14 (2克，收率60%)。 HRMS(ESI) Calcd.for Cl2H2。N306P: 333.2776; Found 333本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种取代的或未取代的３－氧吡嗪－２－甲酰胺衍生物，其化学结构通式为［Ⅰ］所示：＊＊＊［Ⅰ］其中Ｒ代表氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任一种；Ｒ↑［１］代表氢、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、酰基、羧基、醛基、酯基、酰胺基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亚硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一种；Ｙ代表氧、硫或氮原子；Ｒ↓［２］代表各种取代的和未取代的，末端羟基的烷氧基烷基，以及末端一磷酸酯基，二磷酸酯基和三磷酸酯取代的烷氧烷基；和末端磷酰基取代的烷氧烷基的任一种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：靳广毅，王竹林，
申请(专利权)人：靳广毅，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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