一种具有抗癌活性的熊果酸偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用制造技术

一种具有抗癌活性的熊果酸偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用；所述的熊果酸偶联物其特征在于其为熊果酸或其衍生物的羧基与胍类药物的氨基以酰胺键的形式相连接形成偶联物。具体应用在于熊果酸偶联物包载药物或者分子探针形成纳米粒。本发明专利技术所涉及的偶联物作为载体具有一定的抗癌效果但有没有太大的细胞毒性，合成简单方便；通过溶剂交换法自组装成为纳米粒,作为抗癌药物或荧光物质的载体，有效地解决了一系列抗癌药物水溶性问题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药
，特别涉及一种新型无载体两亲性小分子纳米载药系统的制备及其在肿瘤治疗中的应用。
技术介绍
近几年来，随着纳米科技的发展，人们开发了各种各样的载体用于药物的输送，如脂质体、胶束、蛋白、金属纳米粒子以及无机纳米粒子等，纳米材料由于其独特且优异的性质，得到越来越多研究者的关注，尤其是在生物医学领域，有多种脂质体和磷脂形纳米载药体系已经进入了临床应用;其中，利用多功能的纳米材料用于癌症的同时诊断与治疗也逐渐受到广泛的重视，出现了越来越多的文献报道。然而，多数的抗癌药物存在着水溶性差、药物体内运输困难等问题，虽然当前的纳米药物载体在一定程度上提高了疏水性药物的生物利用度。然而，载体的使用却带来了新的问题，如线粒体损伤、炎症、氧化应激反应以及血小板聚集等。并且，纳米载体将药物输送到癌细胞内后，其自身需要通过肝脏等器官排除体外，有可能引起肝脏等器官发生炎症或引起一些其他病症，这些成为阻碍纳米载药体系进一步应用于临床的棘手问题。与传统的纳米载体相比，无载体两亲性小分子纳米载药系统解决了载体纳米体系复杂，质控困难，作用机制不明确，代谢不清楚等问题。无载体两亲性纳米载药系统其优点是避免引入载体对人体带来的毒副作用，同时减轻额外的代谢负担，也解决了载体纳米粒制备过程中批次质量不可控问题。因此发展一种诊疗一体化的无载体多功能载药体系成为当前研究的重中之重，具有巨大的意义。本专利以熊果酸及其衍生物为骨架，通过简单的化学偶联将含胍基类的药物连接至熊果酸及其衍生物C28位上，增加熊果酸及其衍生物的两亲性从而制得两亲性的抗癌前药:熊果酸及其衍生物-胍基类药物偶联物；此外该两亲性的抗癌前药在水中可以自组装形成无载体两亲性小分子纳米载药，形成稳定的胶束结构，同时可作为药物的载体包载分子成像探针/抗肿瘤药物，兼具聚合物胶束的特征：（1）在水溶液中可自组装形成纳米胶束，避免了纳米粒合成中辅料的使用；（2）由于包埋在该无载体两亲性小分子纳米载药系统的药物是以非共价键的方式与载体结合，使得运载的药物能够较为容易的释放出来，构成了快速释药的速释部分。（3）相比传统纳米粒载体，无载体纳米粒粒径均一，载药量大。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种新型无载体两亲性小分子纳米载药系统的制备，以解决现有技术中纳米载体将药物运输到癌细胞内后，其自身需要通过肝脏等器官排出体外，有可能引起肝脏等器官发生炎症或引起一系列其他病症的技术性问题；本专利技术的具体做法为，将熊果酸及其衍生物C28位羧基与胍类药物的氨基以酰胺键的形式直接连接，制得两亲性抗癌前药：熊果酸及其衍生物-胍基类药物偶联物，然后抗癌前药作为载体包载其他的抗癌药物以达到更好的癌症治疗效果，或者包载分子探针，以达到实现诊疗一体化。一种具有抗癌活性的熊果酸偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用；所述的熊果酸偶联物其特征在于其为熊果酸或其衍生物的羧基与胍类药物的氨基以酰胺键的形式相连接形成偶联物。所述的应用，其特征在于熊果酸偶联物包载药物或者分子探针形成纳米粒。所述熊果酸或其衍生物为如式I所示的化合物，；其中R为-OH、=O、、、或；所述胍类药物如式II所示；其中：R1代表H、烃基或芳基；R2代表H、烃基、芳基；R3代表H、烃基或芳基；R4代表H、烃基或芳基；R5代表H、烃基或芳基II。更具体的，所述胍类药物如式III、IV或V所示：III作为抗病毒药物的吗啉胍（如式Ⅲ所示，简称Gua）；IV作为抗高血压药物的胍乙啶（如式Ⅳ所示，简称Mor）；V作为降糖类药物药物的二甲双胍（如式Ⅴ所示，简称Met）；其具体应用方式为：1）将熊果酸偶联物溶于良性溶剂中，为溶液A2）将溶液A滴入搅拌中的不良溶液中，为悬浊液B；3）将含有待包载的药物或分子探针溶液滴入搅拌中的悬浊液B，得悬浊液C；4）将悬浊液C继续搅拌，之后超声处理，之后离心取上清液，即得具抗癌活性的载有药物或者分子探针的熊果酸偶联物纳米粒。其中，所述的良性溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶、乙酸、二甲基亚砜一种或多种的混合；所述的不良溶液为为磷酸盐缓冲液、水、生理盐水、葡萄糖溶液一种或多种的混合；所述的偶联物为将熊果酸或其衍生物位羧基与胍类药物的氨基以酰胺键的形式直接连接，其制备方法为：先对熊果酸或其衍生物的羧基进行活化后，与含胍类药物中的氨基进行偶联后得到。更具体的：1）将熊果酸或其衍生物-胍基类药物偶联物溶于良性溶剂中，为溶液A；溶液浓度范围为20μM-20000μM；良性溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶、乙酸、二甲基亚砜一种或多种的混合；2）将溶液A滴入搅拌中的不良溶液中，为悬浊液B；悬浊液最后的浓度范围为2μM-2000μM；不良溶液为磷酸盐缓冲液、水、生理盐水、葡萄糖溶液一种或多种的混合；3）将含有待包载的药物或分子探针溶液滴入搅拌中的悬浊液B，得悬浊液C；其中熊果酸及其衍生物-胍基类药物偶联物：药物或分子探针和的物质的量的浓度为1:5-10；即载体和待包载的目标物的比例为1:5-10，其目标药物浓度为0.2μM-400μM；将悬浊液C继续搅拌，之后超声处理，之后离心取上清液，即得具抗癌活性的载有药物或者分子探针的熊果酸偶联物纳米粒。超声时间为20s-1200s;搅拌时间1min-30min;搅拌过程中允许在20-70摄氏度下加热；其中被载药物即待包载的药物可以为盐酸厄洛替尼、甲苯磺酸索拉非尼、阿柔比星、阿柔比星B、伊达比星、吡柔比星、紫杉醇、多西他赛、福美坦、埃博霉素、雷公藤内酯醇、米非司酮、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、10-羟基喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、甲氨蝶呤、他莫西芬、替尼泊苷、顺铂和6-巯基嘌呤、盐酸柔红霉素、盐酸表阿霉素、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌和5-氟尿嘧啶；被载分子探针为钆配合物造影剂、双吡啶硫酮、花氰荧光染料、全氟化碳。该偶联物形成相对应的空白载体纳米粒的制备方法如下：将熊果酸偶联物溶于良性溶剂中，为溶液A1）将溶液A滴入搅拌中的不良溶液中，为悬浊液B；2）将悬浊液B继续搅拌，之后超声处理，之后离心取上清液，即得具抗癌活性的熊果酸偶联物纳米粒；其中，所述的良性溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶、乙酸、二甲基亚砜一种或多种的混合；所述的不良溶液为为磷酸盐缓冲液、水、生理盐水、葡萄糖溶液一种或多种的混合；所述的偶联物为将熊果酸或其衍生物位羧基与胍类药物的氨基以酰胺键的形式直接连接，其制备方法为：先对熊果酸或其衍生物的羧基进行活化后，与含胍类药物中的氨基进行偶联后得到。具体实现方式为：1）将熊果酸及其衍生物-胍基类药物偶联物溶于良性溶剂中，为溶液A；溶液浓度范围为20μM-20000μM；良性溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶、乙酸、二甲基亚砜一种或多种的混合；2）将溶液A滴入搅拌中的不良溶液中，为悬浊液B；悬浊液最后的浓度范围为2μM-2000μM；不良溶液为磷酸盐缓冲液、水、生理盐水、葡萄糖溶液一种或多种的混合；超声时间为20s-1200s;搅拌时间1min-30min;搅拌过程中允许在20-70摄氏度下加热既得具有载药功能的熊果酸偶联物纳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗癌活性的熊果酸偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用；所述的熊果酸偶联物其特征在于其为熊果酸或其衍生物的羧基与胍类药物的氨基以酰胺键的形式相连接形成偶联物。

【技术特征摘要】
2016.11.03 CN 20161095012261.一种具有抗癌活性的熊果酸偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用；所述的熊果酸偶联物其特征在于其为熊果酸或其衍生物的羧基与胍类药物的氨基以酰胺键的形式相连接形成偶联物。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于熊果酸偶联物包载药物或者分子探针形成纳米粒。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述熊果酸或其衍生物为如式I所示的化合物，；R为-OH、=O、、、或；所述胍类药物如式II所示；其中：R1代表H、烃基或芳基；R2代表H、烃基、芳基；R3代表H、烃基或芳基；R4代表H、烃基或芳基；R5代表H、烃基或芳基II。4.如权利要求1、2或3所述的应用，其特征在于所述胍类药物如式III、IV或V所示：IIIIVV。5.如权利要求1所述的应用，其具体应用方式为：1）将熊果酸偶联物溶于良性溶剂中，为溶液A2）将溶液A滴入搅拌中的不良溶液中，为悬浊液B；3）将含有待包载的药物或分子探针溶液滴入搅拌中的悬浊液B，得悬浊液C；4）将悬浊液C继续搅拌，之后超声处理，之后离心取上清液，即得具抗癌活性的载有药物或者分子探针的熊果酸偶联物纳米粒；其中，所述的良性溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶、乙酸、二甲基亚砜一种或多种的混合；所述的不良溶液为为磷酸盐缓冲液、水、生理盐水、葡萄糖溶液一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵敬伟，郑桂容，江凯，沈志春，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建;35