一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用技术

本申请公开了(4‑((R)‑((2S,5R)‑4‑(3‑氟苄基)‑(2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基)(3‑羟基苯基)甲基)苯基)(4‑甲基哌啶‑1‑基)甲酮二盐酸盐的4种多晶型物B、E、H、D及其制备方法和在制备药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及但不限于医药
，具体地说，涉及但不限于一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用。
技术介绍
抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。美国精神病协会出版的“DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders”《精神病诊断和统计手册》第四版中，抑郁症被归类到心境障碍下，分为三种类型：重度抑郁症、心境恶劣障碍和其它未指明的抑郁症。引起抑郁症的因素包括：遗传因素、体质因素、中枢神经介质的功能及代谢异常、精神因素等。在治疗抑郁症的努力中，已发展了多种抗抑郁组合物，例如，色曲林、弗洛西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、丁氨苯丙酮。这些药物虽然有效，却经常产生有问题的副作用，如嗜睡症、思维混乱、不能集中注意力和性功能障碍。并且，这些药物存在起效时间长的问题，需要约6至8周才能显示出任何期望的治疗效果。
技术实现思路
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。本申请专利技术人经大量实验研究，发现三芳基二甲基哌嗪化合物可从不同途径来增强阿片类受体在抗抑郁症中的作用，并因此基于阿片样受体δ-受体理论，根据抗抑郁活性δ-受体的特定位置，针对抑郁症的作用靶点δ-受体，开发出具有以下式I结构的δ-受体激动剂三芳基二甲基哌嗪化合物(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐(分子式：C33H42FCl2N3O2，分子量：602.69)及其多晶型物，并拟将其开发为具有抗抑郁功效以及其他潜在功效的新药成分。本专利技术实施方案提供了(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的4种多晶型物，即多晶型物B、多晶型物E、多晶型物H、多晶型物D。本专利技术实施方案还提供了(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的4种多晶型物，即多晶型物B、多晶型物E、多晶型物H以及多晶型物D的制备方法。本专利技术实施方案还提供了由本专利技术任一实施方案所述的(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的4种多晶型物，即多晶型物B、多晶型物E、多晶型物H以及多晶型物D的制备方法制得的多晶型物。本专利技术实施方案还提供了包含本专利技术任一实施方案所述的(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的4种多晶型物，即多晶型物B、多晶型物E、多晶型物H以及多晶型物D中的至少一种的药物组合物。本专利技术实施方案还提供了本专利技术任一实施方案所述的(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B、多晶型物E、多晶型物H以及多晶型物D的用途。本专利技术实施方案提供了(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B，所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图包括以下在2θ值处的衍射峰：17.6±0.2°、8.0±0.2°、23.6±0.2°、13.0±0.2°和9.2±0.2°。在一个实施方案中，所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：19.8±0.2°、15.6±0.2°、14.6±0.2°、25.4±0.2°、11.7±0.2°、26.7±0.2°、19.4±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°和18.4±0.2°。在一个实施方案中，所述多晶型物B利用差示扫描量热法测定的熔点在154.4℃-171.6℃范围内，可选地，约为171.6℃。在一些实施方案中，所述多晶型物B具有附图1所示的XRPD图，以及附图2所示的TGA和DSC图。本专利技术实施方案提供了(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B的制备方法为：向(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮中加入有机溶剂，随后加入浓盐酸溶液，搅拌直至不再析出固体，过滤，干燥，得到所述多晶型物B，其中，所述制备方法中溶剂选自由以下组成的组：丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙酮、环己烷、甲基环己烷、正己烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基吡咯烷酮中的任意一种或更多种，或乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯中的任意一种或更多种。在一个实施方案中，相对于10g的所述(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，所加入的有机溶剂的量为50mL-1000mL，可选地为50mL-300mL，所加入的浓盐酸的量为1.5mL-7.0mL，可选地为1.75mL-5.25mL；所述搅拌反应的时间为0.5h-12h，可选地为2h-4h；反应温度为10℃-40℃。本专利技术实施方案提供了(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物E，所述多晶型物E的X-射线粉末衍射图包括以下在2θ值处的衍射峰：14.8±0.2°、12.7±0.2°、8.2±0.2°、18.2±0.2°和13.1±0.2°。在一个实施方案中，所述多晶型物E的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：26.6±0.2°、15.1±0.2°、25.3±0.2°、13.3±0.2°、23.6±0.2°、21.9±0.2°、11.7±0.2°、9.2±0.2°、19.2±0.2°、27.3±0.2°、16.3±0.2°、20.8±0.2°、27.9±0.2°、29.4±0.2°和21.3±0.2°。在一个实施方案中，所述多晶型物E利用差示扫描量热法测定的熔点在161.1℃-170.4℃范围内，优选地，约为170.4℃。在一些实施方案中，所述多晶型物E具有附图3所示的XRPD图，以及附图4所示的TGA和DSC图。本专利技术实施方案提供了(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物E的制备方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
(4‑((R)‑((2S,5R)‑4‑(3‑氟苄基)‑(2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基)(3‑羟基苯基)甲基)苯基)(4‑甲基哌啶‑1‑基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B，所述多晶型物B的X‑射线粉末衍射图包括以下在2θ值处的衍射峰：17.6±0.2º、8.0±0.2º、23.6±0.2º 、13.0±0.2º和9.2±0.2º。

【技术特征摘要】
1.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B，所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图包括以下在2θ值处的衍射峰：17.6±0.2º、8.0±0.2º、23.6±0.2º、13.0±0.2º和9.2±0.2º。2.如权利要求1所述的多晶型物B，其中，所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：19.8±0.2º、15.6±0.2º、14.6±0.2º、25.4±0.2º、11.7±0.2º、26.7±0.2º、19.4±0.2º、22.5±0.2º、16.8±0.2º和18.4±0.2º。3.如权利要求1所述的多晶型物B，其中，所述多晶型物B利用差示扫描量热法测定的熔点在154.4ºC-171.6ºC范围内，可选地，约为171.6ºC。4.如权利要求1-3中任一项所述的多晶型物B，其中，所述多晶型物B具有附图1所示的XRPD图，以及附图2所示的TGA和DSC图。5.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B的制备方法为：向(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮中加入有机溶剂，随后加入浓盐酸溶液，搅拌直至不再析出固体，过滤，干燥，得到所述多晶型物B，其中，所述制备方法中溶剂选自由以下组成的组：丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙酮、环己烷、甲基环己烷、正己烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基吡咯烷酮中的任意一种或更多种，或乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯中的任意一种或更多种。6.如权利要求5所述的制备方法中，相对于10g的所述(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，所加入的有机溶剂的量为50mL-1000mL，可选地为50mL-300mL，所加入的浓盐酸的量为1.5mL-7.0mL，可选地为1.75mL-5.25mL；所述搅拌反应的时间为0.5h-12h，可选地为2h-4h；反应温度为10ºC-40ºC。7.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物E，所述多晶型物E的X-射线粉末衍射图包括以下在2θ值处的衍射峰：14.8±0.2º、12.7±0.2º、8.2±0.2º、18.2±0.2º和13.1±0.2º。8.如权利要求7所述的多晶型物E，其中，所述多晶型物E的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：26.6±0.2º、15.1±0.2º、25.3±0.2º、13.3±0.2º、23.6±0.2º、21.9±0.2º、11.7±0.2º、9.2±0.2º、19.2±0.2º、27.3±0.2º、16.3±0.2º、20.8±0.2º、27.9±0.2º、29.4±0.2º和21.3±0.2º。9.如权利要求7所述的多晶型物E，其中，所述多晶型物E利用差示扫描量热法测定的熔点在161.1ºC-170.4ºC范围内，优选地，约为170.4ºC。10.如权利要求7-9中任一项所述的多晶型物E，其中，所述多晶型物E具有附图3所示的XRPD图，以及附图4所示的TGA和DSC图。11.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物E的制备方法为：将如权利要求1-4任一项所述的多晶型物B，放置于玻璃瓶；将此玻璃瓶敞口放置于装有溶剂的大玻璃瓶中；大玻璃瓶密闭室温条件下放置5天，取出固体，即为多晶型物E，其中，在制备方法中，所述溶剂选自由以下组成的组：乙腈、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃中的任意一种或更多种。12.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物H，所述多晶型物H的X-射线粉末衍射图包括以下2θ值处的衍射峰：12.9±0.2º、8.0±0.2º、17.6±0.2º、23.4±0.2º和14.5±0.2º。13.如权利要求12所述的多晶型物H，其中，所述多晶型物H的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：9.1±0.2º、25.3±0.2º、16.8±0.2º、26.5±0.2º、19.5±0.2º、11.6±0.2º、22.5±0.2º、15.4±0.2º、13.3±0.2º、19.8±0.2º、22.0±0.2º、26.1±0.2º和27.4±0.2º。14.如权利要求12所述的多晶型物H，其中，所述多晶型物H利用差示扫描量热法测定的熔点在166.8ºC-172.0ºC范围内，优选地，约为172.0ºC。15.如权利要求12-14中任一项所述的多晶型物H，其中，所述多晶型物H具有附图5所示的XRPD图，以及附图6所示的TGA和DSC图。16.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物...

【专利技术属性】
技术研发人员：王京昆，宋鹤，孙敏，王泽人，杨志，苏敏，刘红斌，师冰，毛勇，刘慧浪，李泽千，崔涛，赵春梅，苏梅，袁芳，张天财，刘勇，张宽仁，魏云林，沈悦海，
申请(专利权)人：云南省药物研究所，
类型：发明
国别省市：云南;53