一种不对称合成含手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种不对称合成含手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法。通过在有机溶剂中，在双噁唑啉手性配体L和金属M的盐络合成的手性催化剂的催化作用下，以环状磺酰亚胺与烯醇硅醚为原料，一步得到含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物，反应产率高(83％～99％)，对映选择性高(85％～＞99％ee)；且本发明专利技术方法的催化剂简单，反应条件温和。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成
，特别涉及一种不对称合成含手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法。
技术介绍
苯并内磺酰胺骨架常作为生物活性分子的重要结构单元，此类活性分子被广泛应用于农药、医药和材料等领域(a.A.MertensJ.Med.Chem.1993,36,2526；b.M.Gaoetal.Eur.J.Med.Chem.2008,43,221；c.T.Nagaseetal.,U.S.Patent6608098B1,2003.)。例如部分γ-分泌酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂和HIV-1病毒抑制剂均以苯并内磺酰胺为母核结构。另一方面，利用化合物本身的手性环境，此类化合物也可以作为手性辅剂来调控反应的化学选择性。目前，从原子经济性和绿色化学方面考虑，最有效合成含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法是由手性催化剂催化的α-位取代N-磺酰基环状亚胺和亲核试剂的加成反应。最近十几年来，国内外学者运用不同的手性催化剂不对称合成了含有不同骨架的苯并内磺酰胺类化合物：1)手性钯或铑催化剂催化α-位取代N-磺酰基环状亚胺和芳基硼酸或烷基四氟硼酸钾盐的加成反应合成含手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物(HonWaiLam.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,8309–8313；WanbinZhang.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7540–7544；Ming-HuaXu.J.Am.Chem.Soc.2013,135,971-974)。2)含有多官能团化的糖类衍生的手性氨基硫脲小分子催化剂或手性氨基酸衍生的磺酰肼类催化剂催化α-位取代N-磺酰基环状亚胺和酮的直接Mannich反应合成含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物(ZhiyongWang,*,andTeck-PengLoh*.Org.Lett.2015,17,1050-1053；Jun-AnMa*.Org.Lett.2015,17,4608-4611)。3)吲哚或芳基乙烯作为亲核试剂在手性Lewis酸催化剂的作用下，分别与α-位取代N-磺酰基环状亚胺发生不对称傅克烷基化反应和ene反应，以制备季碳化合物(Yi-XiaJia*.Adv.Synth.Catal.2015,357,709–713；ACSCatal.2015,5,6524-6528.)。4)手性NHC催化剂、膦催化剂或β-ICD分别催化不饱和醛、联烯和靛红衍生的MBH加成物与α-位取代N-磺酰基环状亚胺的环加成反应得到含有多个相邻手性中心的并环磺酰胺类化合物(YongguiRobinChi*.Chem.Eur.J.2015,21,9984–9987；LiLiu*.Org.Lett.,2015,17,1688–1691；HiroakiSasai*.AsianJ.Org.Chem.2014,3,412–415)。在有机小分子催化的N-磺酰基环状亚胺参与的Mannich反应中，特别是制备芳基酮取代的手性季碳化合物的光学活性相对于烷基酮取代的产物较差。所以探索新的合成含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法仍具有重要的意义。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种不对称合成含手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法。本专利技术采用的技术方案为：一种不对称合成含手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法，其为，在有机溶剂中，双噁唑啉手性配体L和金属M的盐络合形成的手性催化剂不对称催化环状磺酰亚胺与烯醇硅醚进行Mukaiyama–Mannich反应，合成苯并内磺酰胺类化合物，反应式如下：式中：R1选自甲基、三氟甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氢；Ar为芳香基；金属M选自镍、锌、钴。在一种实施方式中，所述双噁唑啉手性配体L的取代基选自苯基、苄基、异丙基、叔丁基。优选地，所述双噁唑啉手性配体L为4位苯基取代的Evans型双噁唑啉手性配体。在一种实施方式中，所述金属M的盐选自NiCl2、Ni(ClO4)2.6H2O、Ni(OAc)2、Ni(OTf)2、Ni(acac)2、Co(ClO4)2·6H2O、Zn(OTf)2、Zn(ClO4)2·6H2O。在一种实施方式中，所述烯醇硅醚为芳香酮衍生的烯醇硅醚。在一种实施方式中，所述烯醇硅醚，Ar为苯基、带有取代基的苯基、萘基、呋喃基或噻吩基；所述带有取代基的苯基，取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基。在一种实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯；优选为三氯甲烷。在一种实施方式中，所述不对称催化的Mukaiyama–Mannich反应的温度范围为-20～25℃；优选为-20～0℃。在一种实施方式中，所述不对称催化的Mukaiyama–Mannich反应所用的双噁唑啉手性配体L与金属M的盐的摩尔当量比为1.1:(0.1～1)。在一种实施方式中，所述不对称催化的Mukaiyama–Mannich反应所用的环状磺亚胺与烯醇硅醚的摩尔当量比为1:1～1:5。在一种实施方式中，所述不对称催化的Mukaiyama–Mannich反应所用的金属M的盐与环状磺酰亚胺的摩尔当量比为1mol％～20mol％；优选为1mol％～10mol％。本专利技术的有益效果为：本专利技术方法反应产率高，光学纯度高，催化剂简单，反应条件温和。本专利技术方法可作为具有重要生物活性和应用价值的苯并内磺酰胺类化合物的合成工具。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术做进一步说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本专利技术的范围及其应用。通过在有机溶剂中，在双噁唑啉手性配体L和金属M的盐络合成的手性催化剂的催化作用下，以环状磺酰亚胺与烯醇硅醚为原料，一步得到含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物，反应产率高(83％～99％)，对映选择性高(85％～＞99％ee)。向干燥的25mL圆底烧瓶中加入4位苯基取代的Evans型双噁唑啉手性配体(S，S-Ph-BOX，如式I所示)(3.7mg，0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O(3.6mg，0.010mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入不同取代的环状磺亚胺(0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入烯醇硅醚(0.2mmol)，0℃下继续搅拌反应10h(参见式II)。薄层色谱监测反应进程，待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到产物。表1为利用上述方法不对称催化Mukaiyama–Mannich反应合成含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的示例。表1不对称催化Mukaiyama–Mannich反应合成含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物数据表下面通过具体实施例进一步说明本专利技术：1)苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：于150mL圆底烧瓶中加入4.3g(20mmol)N-叔丁基苯磺酰胺，干燥的四氢呋喃60mL。在氮气保护下，于-78℃下缓慢滴加正丁基锂(50mmol)，缓慢升温至0℃，再于0℃下搅拌2h；反应体系再次冷却至-78℃，逐滴加入草酸乙酯(60mmol)，搅拌20min，缓慢升温至室温搅拌1h。加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种不对称合成含手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法，其特征在于，在有机溶剂中，双噁唑啉手性配体L和金属M的盐络合形成的手性催化剂不对称催化环状磺酰亚胺与烯醇硅醚进行Mukaiyama–Mannich反应，合成苯并内磺酰胺类化合物，反应式如下：式中：R1选自甲基、三氟甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氢；Ar为芳香基；金属M选自镍、锌、钴。

【技术特征摘要】
1.一种不对称合成含手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法，其特征在于，在有机溶剂中，双噁唑啉手性配体L和金属M的盐络合形成的手性催化剂不对称催化环状磺酰亚胺与烯醇硅醚进行Mukaiyama–Mannich反应，合成苯并内磺酰胺类化合物，反应式如下：式中：R1选自甲基、三氟甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氢；Ar为芳香基；金属M选自镍、锌、钴。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述双噁唑啉手性配体L的取代基选自苯基、苄基、异丙基、叔丁基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述金属M的盐选自NiCl2、Ni(ClO4)2.6H2O、Ni(OAc)2、Ni(OTf)2、Ni(acac)2、Co(ClO4)2·6H2O、Zn(OTf)2、Zn(ClO4)2·6H2O。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烯醇硅醚为芳香酮衍生的烯醇硅醚。5.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述烯醇硅醚，Ar为苯基、带有取代基的苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅滨，谢磊，余轩，白慧，李佳奇，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11