阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成方法技术

T807作为一种吲哚类药物，因其与tau蛋白结合的高度选择性与亲和力，动物体内生物学分布良好，白质内滞留较少，脑内摄取稳定、清除快等特点，广泛应用于阿兹海默症的PET示踪剂。本发明专利技术公开了一种新型阿兹海默症诊疗一体靶向药物前体——氨基‑T807的合成方法。本合成方法采用4‑溴苯硼酸，3‑溴‑4‑硝基吡啶和3‑溴‑6‑硝基吡啶作为原料，经过几步偶联反应，得到Boc保护的硝基‑T807,然后经过硝基还原，Boc脱保护得到氨基‑T807。此路线所用原料价廉易得，反应条件温和，产率较高，对环境污染较小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成领域，涉及阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的制备，具体涉及氨基-T807的合成方法。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，是老年痴呆最常见的类型。随着全球人口老龄化日趋显著，AD发生人数逐年增加，严重威胁中老年人身心健康，对此病的早发现、早诊断、及时采取干预措施可显著改善患者预后，提高生活质量。T807作为一种吲哚类药物，对tau蛋白显示出了较高的亲和力、选择性和特异性，同时具有合适的体内药代动力学特性，广泛应用于阿兹海默症的PET示踪剂。人体PET显像试验证明，其在人脑中具有较好的动力学特征，在人脑中穿透性较佳且具有较快的正常脑组织的清除率。有关T807的合成报道很少，主要是作为一种PET显像剂来应用，官能化的T807一直没有报道。本专利技术公开了这种新型阿兹海默症诊疗一体靶向药物前体——氨基-T807的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体--氨基-T807的制备方法，本专利技术的阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成步骤如下：步骤1：将3-溴-4-硝基吡啶、4-溴苯硼酸加入二氧六环及去离子水的混合液中，以四三苯基膦钯、Na2CO3作为催化剂，反应获得3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶；步骤2：将3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶溶于亚磷酸三乙酯中，110℃反应获得7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚；步骤3：将7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚、二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，以二甲氨基吡啶作为催化剂，室温反应后除去溶剂，获得叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；步骤4：将5-溴-2-硝基吡啶、六甲基二锡加入无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，反应获得2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶；步骤5：将步骤3获得的叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯、步骤4获得的2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶加入到无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，氮气氛围下加热到110℃，反应获得叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；步骤6：将叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯溶于乙酸和四氢呋喃混合液中，加入锌粉和浓盐酸，反应获得叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；步骤7：将叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合液中，反应后真空除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，得到7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚，即氨基-T807。本合成方法采用4-溴苯硼酸，3-溴-4-硝基吡啶和3-溴-6-硝基吡啶作为原料，经过几步偶联反应，得到Boc保护的硝基-T807,然后经过硝基还原，Boc脱保护得到氨基-T807。此路线所用原料价廉易得，反应条件温和，产率较高，对环境污染较小。附图说明图1为本专利技术氨基-T807的合成路线图。图2为化合物1的1HNMR图。图3为化合物2的1HNMR图。图4为化合物3的1HNMR图。图5为化合物4的1HNMR图。图6为化合物6的1HNMR图。图7为化合物7的1HNMR图。具体实施方式本专利技术的合成技术路线如图1所示，以下结合一个具体实例对本专利技术做进一步说明：仪器与材料3-溴-4-硝基吡啶，4-溴苯硼酸，四三苯基膦钯，亚磷酸三乙酯，5-溴-2-硝基吡啶，六甲基二锡等购于百灵威试剂公司。碳酸钠，锌粉，乙酸，盐酸，三氟乙酸购于国药化学试剂有限公司。3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶(1)2.02g(10.0mmol)3-溴-4-硝基吡啶,2.20g(11.0mmol)4-溴苯硼酸，0.46g(0.4mmol)四三苯基膦钯，1.33g(25mmol)Na2CO3溶于60mL二氧六环和10mL水中，110℃回流12h,冷却，倒入80mL水中，后用100mL乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将固体进行柱层析分离，得到黄色固体产物2.1g(产率：75％)7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚(2)1.68g3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶溶于60mL亚磷酸三乙酯中，氮气保护下110℃加热3h，冷却，减压除去亚磷酸三乙酯，得到的固体经柱层析分离，得到棕黄色固体产物1.05g(产率：71％)。叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯(3)990mg(4.0mmol)7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚，586mg(4.8mmol)二甲氨基吡啶，1.4g(6.4mmol)二碳酸二叔丁酯，溶于100mL二氯甲烷中，室温反应6h后真空除去溶剂，固体经柱层析分离得淡黄色固体1.2g(产率：87％)2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(4)2.03g(10mmol)5-溴-2-硝基吡啶，4.91g(15mmol)六甲基二锡，0.42g(4mmol)四三苯基膦钯溶于100mL无水二氧六环中，加热到回流反应6h。冷却倒入400mL水中，用乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥，真空抽掉溶剂，用柱层析分离，得到白色固体产物1.8g(产率：63％)。叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯(5)347mg(1mmol)叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯，430mg(1.5mmol)2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶，115mg(0.1mmol)四三苯基膦钯加入到50mL无水二氧六环中，氮气氛围下加热到110℃，反应10h后冷却到室温，真空除去溶剂，进行柱层析分离，得到黄色固体200mg(产率：51.2％)。叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯(6)195mg(0.5mmol)叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯，溶于2mL乙酸和4mL四氢呋喃混合溶剂中，加入325mg(5mmol)锌粉和，0.1mL浓盐酸。室温反应4h后，加入20mL乙酸乙酯稀释，后用氨水调至碱性，分出有机层，无水硫酸镁干燥后进行柱层析分离，得到黄色固体130mg(产率：72％)。7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚(氨基-T807)90mg(0.25mmol)叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯，溶于1mL三氟乙酸和1mL二氯甲烷混合溶剂中，室温反应2h，后真空除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，得到白色固体60mg(产率：92.3％)，即得到氨基-T807。氨基-T807可以作为一种识别载体，通过氨基与羧基，酸酐，酰氯，环氧等基团反应，可以很方便的将其修饰到药物或者显像材料上，使其实现主动靶向作用，可以用于制备阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体氨基‑T807的合成方法，其特征在于，合成步骤如下：步骤1：将3‑溴‑4‑硝基吡啶、4‑溴苯硼酸加入二氧六环及去离子水的混合液中，以四三苯基膦钯、Na2CO3作为催化剂，反应获得3‑(4‑溴苯)‑4‑硝基吡啶；步骤2：将3‑(4‑溴苯)‑4‑硝基吡啶溶于亚磷酸三乙酯中，110℃反应获得7‑溴‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚；步骤3：将7‑溴‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚、二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，以二甲氨基吡啶作为催化剂，室温反应后除去溶剂，获得叔丁基‑7‑溴‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑5‑碳酸酯；步骤4：将5‑溴‑2‑硝基吡啶、六甲基二锡加入无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，反应获得2‑硝基‑5‑(三甲基甲锡烷基)吡啶；步骤5：将步骤3获得的叔丁基‑7‑溴‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑5‑碳酸酯、步骤4获得的2‑硝基‑5‑(三甲基甲锡烷基)吡啶加入到无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，氮气氛围下加热到110℃，反应获得叔丁基‑7‑(3‑(6‑硝基吡啶基))‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑5‑碳酸酯；步骤6：将叔丁基‑7‑(3‑(6‑硝基吡啶基))‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑5‑碳酸酯溶于乙酸和四氢呋喃混合液中，加入锌粉和浓盐酸，反应获得叔丁基‑7‑(3‑(6‑氨基吡啶基))‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑5‑碳酸酯；步骤7：将叔丁基‑7‑(3‑(6‑氨基吡啶基))‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑5‑碳酸酯溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合液中，反应后真空除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，得到7‑(3‑(6‑氨基吡啶基))‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚，即氨基‑T807。...

【技术特征摘要】
1.一种阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体氨基-T807的合成方法，其特征在于，合成步骤如下：步骤1：将3-溴-4-硝基吡啶、4-溴苯硼酸加入二氧六环及去离子水的混合液中，以四三苯基膦钯、Na2CO3作为催化剂，反应获得3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶；步骤2：将3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶溶于亚磷酸三乙酯中，110℃反应获得7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚；步骤3：将7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚、二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，以二甲氨基吡啶作为催化剂，室温反应后除去溶剂，获得叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；步骤4：将5-溴-2-硝基吡啶、六甲基二锡加入无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，反应获得2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶；步骤5：将步骤3获得的叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯、步骤4获得的2-硝基-5-(三...

【专利技术属性】
技术研发人员：和庆钢，任荣，张凯，张宏，田梅，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33