新配体铂化合物制造技术

本发明专利技术下列一种有机铂的去甲斑蝥胺配合物（１）。该配合物（１）包括下列化合物（１－Ⅰ）、化合物（１－Ⅱ）、化合物（１－Ⅲ）、化合物（１－Ⅳ）和化合物（１－Ⅴ）。该配合物（１）具有抗癌作用，含配合物（１）的药效组分用于治疗肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病、淋巴瘤和鼻咽癌等。配合物（１）作为药效组分适合制成各种制剂，包括口服和非肠胃吸收剂型。例如片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、口崩片和注射剂等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类有机铂化合物，具体地说是具有抗癌作用的去甲斑蝥胺与铂形成的一种配合物，该配合物具有抗癌作用。在现有抗癌药物中，有机铂类药物占有重要的地位，顺铂、卡铂以及后来发展起来的第二代和第三代有机铂类药物如奥沙利铂作为目前抗癌一线药物广泛应用于临床。但这些配合物的活性并没有超过顺铂和卡铂，且仍不能有效地克服毒副作用和交叉抗药性等缺点。我们的目的是寻找具有双重抗肿瘤作用、扩大抗癌谱、降低毒副作用和增加水溶性的新型抗肿瘤药物。本专利是专利技术下列一种有机铂的去甲斑蝥胺配合物(1) 配合物(1)包括下列化合物(1-I)、化合物(1-II)、化合物(1-III)、化合物(1-IV)和化合物(1-V) 其中R为H，可带有1至3个取代基如卤素、各种取代胺基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基的低级烷基和低级烯基，可带有1至3个取代基如烷基、卤素、各种取代胺基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基的低级环烷基和低级环烯基，可带有1至3个取代基如烷基、烷氧基、卤素、各种取代胺基、硝基、羟基、氰基和磺酸基的芳基和芳杂环基，芳烷基。R’为H，可带有1至3个取代基如卤素、各种取代胺基、硝基、氰基、、羟基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基的低级烷基和低级烯基，可带有1至3个取代基如烷基、卤素、各种取代胺基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基的低级环烷基和低级环烯基，可带有1至3个取代基如烷基、烷氧基、卤素、羟基、各种取代胺基、硝基、氰基和磺酸基的芳基，可带有1至3个取代基如烷基、卤素、各种取代胺基、硝基、氰基和磺酸基的芳杂环基。RR’可以连接为可带有1至3个取代基如卤素、各种取代胺基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基的低级亚烷基和低级亚烯基，可带有1至3个取代基如烷基、卤素、各种取代胺基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基的低级亚环烷基和低级亚环烯基，可带有1至3个取代基如烷基、烷氧基、卤素、各种取代胺基、硝基、羟基、氰基和磺酸基的亚芳基和亚芳杂环基，亚芳烷基。X为胺基(NHR)和氧(O)。Y为羟基、羟甲基、甲酰胺基、甲酰取代胺基、甲酸酯基、羧酸及其它的碱金属离子、碱土金属离子、铵离子盐。Z为羟基，卤素，可带有1至3个羟基、各种取代胺基的直链和支链烷氧基、各种糖基。在需要情况下，上述“低级烷基”是指直链烷基、支链烷基、C3∽C6环烷基等，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、特丁基、环丁基、正戊基、异戊基、1-甲基丁基、特戊基、环戊基、正己基、异己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，1-二乙基乙基、特己基、环己基等；“低级烯基”是指直链烯基、支链烯基、C3∽C6环烯基等，包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、异戊烯基等。低级烷基和低级烯基可以被1∽3个羟基、烷氧基、取代胺基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基、硝基、氰基和卤素等取代。卤素包括氟、氯、溴和碘原子。“芳基”是指C6∽C12芳环基，如苯基、连二苯基、萘基等；含N、O、S和C5∽C11杂环芳基，如吡啶、噻吩、呋喃、咪唑等。芳基上可以带有1∽3个各种相同或不同取代基，如低级烷基、各种酰基、各种磺酰基、、各种亚磺酰基、硝基、胺基、氰基和卤素等。“各种酰基”是指甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、芳酰基等。“各种磺酰基”是指带有烷基、芳基、氨基、取代胺基的磺酰基，如甲磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰胺基、二甲基磺酰胺基等。本专利技术采用下列合成路线合成配合物(1)。以化合物(1-I)为例 本专利技术配合物(1)具有抗癌作用，含配合物(1)的药效组分用于治疗肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病、淋巴瘤和鼻咽癌等。本专利技术配合物(1)作为药效组分适合制成各种制剂，包括口服和非肠胃吸收剂型。例如片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、口崩片和注射剂等。下面实施例进一步说明本专利技术，且仅用于说明本专利技术，而不构成对本专利技术的限制。实施例1.Cis-二氨基-去甲斑蝥单酰胺基单酸基铂(1-IaR＝R’＝H)的合成0.415g(1mmoles)K2PtCl4溶入10mml水中，升温至60℃，在避光条件下加入0.83g(5mmoles)KI反应20分钟，冷却至室温后滴加30％的氨水，保持溶液PH为8左右，继续反应5小时，过滤，依次用水、乙醇和乙醚洗洗涤，空气干燥。得0.46g化合物(4aR＝R’＝H)，收率96％。0.24g(0.5mmoles)化合物(4a)、25ml水和0.170g(1mmoles)AgNO3反应瓶中，室温避光反应过夜，过滤除去AgI。反应液中加入2.23g(1mmoles)去甲斑蝥酰胺酸钾，反应24小时，过滤，依次用水、乙醇和乙醚洗洗涤，空气干燥。得0.154g化合物(1-Ia，R＝R’＝H)，收率75％。FAB(m/z)412.IR(KBr，cm-1)3250，3205(vN-H)，1680(vCONH)，1650(vCOO)。2.Cis-(trans-1，2-环己二氨基)-去甲斑蝥二酰胺基铂(1-IIbRR’＝trans-1，2-cyclohexyl)的合成0.415g(1mmoles)K2PtCl4溶入10mml水中，升温至60℃，在避光条件下加入0.83g(5mmoles)KI反应20分钟，加入0.11g(1mmoles)trans-1，2-环己二胺，继续反应15小时。过滤，依次用水、乙醇和乙醚洗洗涤，空气干燥。得0.50g化合物(4bRR’＝trans-1，2-cyclohexyl)，收率89％。0.28g(0.5mmoles)化合物(4b)、25ml水和0.170g(1mmoles)AgNO3反应瓶中，室温避光反应过夜，过滤除去AgI。反应液中加入0.223g(1mmoles)去甲斑蝥酰二胺和滴加1ml 1N NaOH溶液，反应24小时，过滤，依次用水、乙醇和乙醚洗洗涤，空气干燥。得0.131g化合物(1-IIb)，收率54％。FAB(m/z)482.IR(KBr，cm-1)3230，3110(vN-H)，1682(vCONH)。3.Cis-(trans-1，2-环丁二氨基)-去甲斑蝥单酸单酰胺基氯化铂(1-IIIcRR’＝trans-1，2-cyclobutyl，X＝NH，Y＝CO2H，Z＝Cl)的合成0.415g(1mmoles)K2PtCl4溶入10mml水中，于室温下加入0.09g(1mmoles)trans-1，2-环丁二胺，反应10小时。过滤，依次用水、乙醇和乙醚洗洗涤，空气干燥。得0.315g化合物(4cRR’＝trans-1，2-cyclobutyl，Cl)，收率90％。0.175g(0.5mmoles)化合物(4c)、25ml水和0.085g(0.5mmoles)AgNO3反应瓶中，室温避光反应过夜，过滤除去AgCl。反应液中加入0.185g(1mmoles)去甲斑蝥单酰胺单酸，升温至60℃反应8小时。过滤，依次用水、乙醇和乙醚洗洗涤，空本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利是专利技术下列一种有机铂的去甲斑蝥胺配合物（１）：＊＊＊１配合物（１）包括下列化合物（１－Ⅰ）、化合物（１－Ⅱ）、化合物（１－Ⅲ）、化合物（１－Ⅳ）化合物（１－Ⅴ）：＊＊＊其中Ｒ为Ｈ，可带有１至３个取代 基如卤素、各种取代胺基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基的低级烷基和低级烯基，可带有１至３个取代基如烷基、卤素、各种取代胺基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基的低级环烷基和低级环烯基，可带有１至３个取代基如烷基、烷氧基、卤素、各种取代胺基、硝基、羟基、氰基和磺酸基的芳基和芳杂环基，芳烷基。Ｒ’为Ｈ，可带有１至３个取代基如卤素、各种取代胺基、硝基、氰基、羟基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基的低级烷基和低级烯基，可带有１至３个取代基如烷基、卤素、各种取代胺基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基的低级环烷基和低级环烯基，可带有１至３个取代基如烷基、烷氧基、卤素、羟基、各种取代胺基、硝基、氰基和磺酸基的芳基，可带有１至３个取代基如烷基、卤素、各种取代胺基、硝基、氰基和磺酸基的芳杂环基。ＲＲ’可以连接为可带有１至３个取代基如卤素、各种取代胺基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基的低级亚烷基和低级亚烯基，可带有１至３个取代基如烷基、卤素、各种取代胺基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基的低级亚环烷基和低级亚环烯基，可带有１至３个取代基如烷基、烷氧基、卤素、各种取代胺基、硝基、羟基、氰基和磺酸基的亚芳基和亚芳杂环基，亚芳烷基。Ｘ为胺基（ＮＨＲ）和氧（Ｏ）。Ｙ为羟基、羟甲基、甲酰胺基、甲酰取代胺基、甲酸酯基、羧酸及其它的碱金属离子、碱土金属离子、铵离子盐。Ｚ为羟基，卤素，可带有１至３个羟基、各种取代胺基的直链和支链烷氧基、各种糖基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王松发，
申请(专利权)人：王松发，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]