本发明专利技术涉及低毒性的硼化化合物及其用于肿瘤的治疗、显影和诊断中的方法。更具体地说，本发明专利技术涉及低毒性含碳硼烷５，１０，１５，２０－四苯基卟啉化合物，以及其特别是在硼中子俘获治疗（ＢＮＣＴ）和光动力学疗法（ＰＤＴ）用于治疗脑瘤、头瘤、颈瘤及其周围组织中的肿瘤时的应用方法。本发明专利技术还涉及将这些含碳硼烷四苯基卟啉化合物用于肿瘤成像和／或诊断如ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ或ＰＥＴ的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是在政府支持下完成的，由美国能源部资助，批准号为DE-AC02-98CH10886。美国政府对本专利技术享有一些权利。
技术介绍
在癌症治疗中的放射和化学方法已经受到治疗剂对肿瘤细胞缺乏选择性定靶的限制。因此，为了努力保留正常细胞，目前的肿瘤治疗方法将放射和/或化学治疗剂量限制在显著低于最佳的或者临床上足够的水平。因此，设计能够单独或者作为部分治疗方法而选择地定靶和摧毁肿瘤细胞的化合物是热点研究领域。由于卟啉对瘤组织的已知的亲和力，在使用卟啉作为在脑瘤、头颈瘤的肿瘤治疗中的递送剂方面有密切的关注。卟啉通常属于有色的芳香性四吡咯化合物，其中一些例如叶绿素和血红素分别在植物和动物中发现。卟啉和其他的具有相对较长单态寿命的四吡咯已经被用于利用光动力学疗法(PDT)治疗恶性肿瘤。在PDT中，患者首先被注射光敏药物，通常是卟啉。当暴露于强的红激光束时，已经被光敏化的肿瘤细胞容易破坏。在PDT中细胞损害的生化机制认为很大程度是受单态氧的作用，该单态氧是通过将能量从光激发的卟啉分子转移至氧分子而产生的。然而，PDT主要受到光敏化合物的限制，光敏化合物对肿瘤细胞没有足够的选择性，并且对正常细胞的毒性高于理想值。一种有前景的新型癌治疗方法是硼中子捕获疗法(BNCT)。BNCT是一种双模(bimodal)癌治疗法，它是基于称为硼-10或10B的硼的稳定核素在肿瘤中的选择性积累，然后用热能化中子辐射。该热能化中子撞击硼-10，引起核裂变(衰变反应)。核裂变反应造成大量的能量以高线性能量转移(LET)辐射的形式高度定位地释放，这可以比低LET辐射如x-射线更有效地(较高的相对生物效应)杀死细胞。在BNCT中，含硼化合物必须是以有效治疗量给予时无毒或低毒的，又能够选择性地积累在癌细胞中。例如，在BrookhavenNational Laboratory Medical Department，利用p-硼苯基丙胺酸(BPA)作为硼载体进行用于恶性脑瘤的临床BNCT(Chanana et al.，Neurosurgery，44，1182-1192，1999)。尽管BPA具有低化学毒性的优势，其在关键的正常组织中的积累低于期望的水平。尤其是，肿瘤-正常脑和肿瘤-血液的硼浓度在约3∶1的比率。这样的低专一性限制了BPA对肿瘤的最大剂量，因为对正常组织可允许的剂量将是限制因素。一种特别类型的合成卟啉，称为四苯基卟啉，在用于BNCT的新型硼载体化合物的设计中得到强烈的关注。四苯基卟啉(TPP)含有四个苯基，通常在卟啉环的5、10、15和20位上。TPP的优点是其易于合成。TPP的溶解性可以由通常在苯基位置的取代基来控制。那些含磺酸盐(基)或者羧酸盐(基)的TPP是水溶性的。然而，一些含碳硼烷的TPP具有高的亲脂性，其在给予动物之前可以需要大量的非水赋形剂。高量的赋形剂可能降低卟啉的生物效应，例如通过改变肿瘤细胞内的微定位，使得其可以粘到膜上，而不是均匀地分布于整个细胞。此外，使用更亲水的键，如酰胺、酯或脲键，尽管比碳-碳连接明显更亲水，但是已知其在很多种环境下进行水解。当这些亲水键用来将碳硼烷基(carboranyl)连接至卟啉分子时，这种水解是特别成问题的，因为水解导致在到达靶之前羰基的损失。因此，还需继续努力来降低TPP的亲脂性同时又不损害其化学稳定性。例如，Vicente等人的国际专利申请WO01/85736描述了含亲水基团的四苯基卟啉化合物的合成和应用。Vicente化合物的突出特点是碳硼烷基专门地通过碳-碳键而连接至苯基上。虽然这种碳-碳连接不易于水解或受其他化学作用，该连接是显著疏水的。卟啉还有能够在其内部螯合金属离子的优点。这种螯合的卟啉可以另外作为可视化手段，用于实时监控卟啉浓度和/或诊断剂。例如，当螯合顺磁性金属离子时，卟啉可用作磁共振成像(MRI)的造影剂，而当螯合放射性金属离子时，卟啉可作为显影剂，用于单光子发射计算机断层显像(SPECT)或者正电子发射断层显像(PET)。此外，通过在BNCT中利用螯合的含硼卟啉，在放射治疗体积内的肿瘤和所有组织中以及周围的硼浓度和分布可以在照射前和照射期间非侵入地准确而快速地测定。该诊断信息使得通过降低超热中子在已知含有高水平硼的组织区域的暴露，可以更快、更准确和安全地进行BNCT治疗。短照射将消除长期和经常将头很不方便地定位于反应器端口的患者的不便和不舒适。然而，加速器产生的中子的预期使用将有可能产生显著低的流量，因此导致更长的照射时间，以致具有更长的肿瘤保留时间的化合物成为关键。因此，还需要在肿瘤中有长的保留时间，并且最少破坏正常组织而有选择地定靶和摧毁肿瘤细胞的新的化合物，特别是含硼卟啉。此外，还需要更有效治疗脑瘤、头颈瘤和相关瘤的方法，更具体地说，需要更有效的BNCT治疗方法和用于该方法中的硼递送化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及低毒性硼化化合物以及将这些化合物用于肿瘤治疗、显影和诊断中的方法。更具体地说，本专利技术涉及低毒性硼化的5，10，15，20-四苯基卟啉化合物以及将它们特别用于硼中子捕获疗法(BNCT)或光动力学疗法(PDT)、用来治疗脑瘤、头颈瘤和周围组织的方法。尤其是，本专利技术涉及下式的含硼5，10，15，20-四苯基卟啉 其中，Y1、Y2、Y3和Y4独立地在苯环的邻、间、或对位，并且独立地为氢、烃基、环烃基、芳基、烷芳基、芳基烃基、杂芳基，或用1至4个选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酰氧基(carbamato)、-SR7、-NR8R9、或聚环氧烷的亲水基团取代的烃基、环烃基、芳基、烷芳基、芳基烃基或杂芳基；或者是由下式表示的取代基 其中D独立地为Z、氢、或由下式表示的取代基 条件是至少一个D为Z或者由式(3)表示；其中D’独立地为Z、氢、或由下式表示的取代基 条件是当q为0、或当q不为0且D’仅为氢时，则至少一个D用Z表示，或者当q不为0并且D’由式(4)表示且r为0时，则至少一个D用Z表示；Y5、Y6、Y7和Y8独立地在苯环的邻、间、或对位，并由下式表示——Xa—(CRaRb)v——ZW1、W2、W3、W4、W5和W6是独立地在苯环的邻、间、或对位的亲水基团，并且独立地选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酰氧基、-SR7、-NR8R9、或聚环氧烷； Xa、X1、X2、X3和X4独立地为氧或硫；Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢和C1至C4烷基；Z是在笼式结构中包括至少两个碳原子和至少三个硼原子、或者至少一个碳原子和至少五个硼原子的碳硼烷簇合物；n、p、s、t和v独立地为0或1到20的整数；m独立地为1、2或3；q和r独立地为0、1、2、或3；a、b、c和d独立地为1或2；k、l、u和w独立地为0、1或2；e、f、g、h、i和j独立地为0、或1至5的整数；条件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少一个为式(2)；加和a+e+k、b+f+l、c+g+u、h+d+w、q+i、r+j中的每一个独立地为1至5的整数；当k、l、u或w不为0时，则Y1、Y2、Y3和Y4中至少一个为式本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以下化学式的化合物：＊＊＊（１）其中，Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］独立地在苯环的邻、间、或对位，并且独立地为氢、烃基、环烃基、芳基、烷芳基、芳基烃基或杂芳基，或用１至４个选自羟基、烷氧基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］、－ＳＯＲ↑［６］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酰氧基、－ＳＲ↑［７］、－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、或聚环氧烷的亲水基团取代的烃基、环烃基、芳基、烷芳基、芳基烃基或杂芳基；或者是由下式表示的取代基：－Ｘ↑［１］－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｎ］－＊＊＊（２），其中Ｄ独立地为Ｚ、氢、或由下式表示的取代基：＊＊＊（３），条件是至少一个Ｄ为Ｚ或者由式（３）表示；其中Ｄ’独立地为Ｚ、氢、或由下式表示的取代基：＊＊＊（４），条件是当ｑ为０、或当ｑ不为０且Ｄ’仅为氢时，则至少一个Ｄ为Ｚ，或者当ｑ不为０并且Ｄ’由式（４）表示且ｒ为０时，则至少一个Ｄ为Ｚ；Ｙ↑［５］、Ｙ↑［６］、Ｙ↑［７］和Ｙ↑［８］独立地在苯环的邻、间、或对位，并由下式表示：－Ｘ↑［ａ］－（ＣＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］）↓［ｖ］－Ｚ（５）；Ｗ↑［１］、Ｗ↑［２］、Ｗ↑［３］、Ｗ↑［４］、Ｗ↑［５］和Ｗ↑［６］是独立地在苯环的邻、间、或对位的亲水基团，并且独立地选自羟基、烷氧基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］、－ＳＯＲ↑［６］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酰氧基、－ＳＲ↑［７］、－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、或聚环氧烷；Ｘ↑［ａ］、Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］独立地为氧或硫；Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］独立地选自氢和Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷基；Ｚ是在笼式结构中包括至少两个碳原子和至少三个硼原子、或者至少一个碳原子和至少五个硼原子的碳硼烷簇合物；ｎ、ｐ、ｓ、ｔ和ｖ独立地为０、或１至２０的整数；ｍ独立地为１、２或３；ｑ和ｒ独立地为０、１、２、或３；ａ、ｂ、ｃ和ｄ独立地为１或２；ｋ、ｌ、ｕ和ｗ独立地为０、１或２；ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ和ｊ独立地为０、或１至５的整数；条件是Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］中至少一个为式（２）；加和ａ＋ｅ＋ｋ、ｂ＋ｆ＋ｌ、ｃ＋ｇ＋ｕ、ｈ＋ｄ＋ｗ、ｑ＋ｉ、ｒ＋ｊ中的每一个独立地为１至５的整数；当ｋ、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴海涛，米希科缪拉，
申请(专利权)人：布鲁克哈文科学协会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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