组蛋白乙酰基转移酶激活剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了调节组蛋白酰基转移酶(HAT)的化合物和包含所述化合物的组合物。本发明专利技术还提供了用于通过向受试者施用调节HAT的化合物来治疗神经变性病症、与累积的β淀粉样蛋白肽沉积物、Tau蛋白水平和/或α‑突触核蛋白的累积相关的病况以及癌症的方法。

Histone acetyltransferase activator and its use

The present invention provides compounds that regulate histone acyltransferase (HAT) and compositions comprising the compounds. The cumulative condition associated with the invention also provides for the subjects to adjust administering a compound of HAT for the treatment of neurodegenerative disorders, and accumulation of amyloid beta peptide deposits, the protein level of Tau and / or alpha synuclein and method of cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2014年3月31日提交的美国临时申请号61/972,571和2014年7月11日提交的美国临时申请号62/023,715的权益和优先权，所述每个申请通过引用并入本文。本文中引用的所有专利、专利申请和出版物在此通过引用整体并入。这些出版物的全部公开内容通过引用整体并入本申请，以便更全面地描述在本文所描述和要求保护的本专利技术的日期时本领域技术人员已知的现有技术状态。本专利公开包含受版权保护的材料。版权所有者不反对任何人对在美国专利和商标局专利文件或记录中出现的专利文献或专利公开的传真复制，而是保留任何和所有版权。专利技术背景已知组蛋白、转录因子和其它调节蛋白的乙酰化状态的调节影响它们在癌症和炎性细胞内的活性。蛋白质的乙酰化状态由两个主要组的酶：组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)的活性控制。HDAC除去乙酰基，而HAT将乙酰基转移至目标蛋白质。通常，已知乙酰化状态的调节影响染色质的凝缩。在癌症中，组蛋白被脱乙酰化，保持凝缩的染色质结构和转录沉默状态。该转录失活由HDAC介导，HDAC从组蛋白尾部除去乙酰基，保持凝缩的色结构。HDAC的抑制剂有助于保持具有转录活性的染色质，理论上允许肿瘤抑制基因的表达。已经进化的一个观察是组蛋白不是乙酰化的唯一靶。现在接受细胞内蛋白质诸如肿瘤抑制基因(p53)和癌基因(Bcl6)的翻译后乙酰化在影响它们的活性中起关键作用。已经确定的是，存在可通过乙酰化修饰的蛋白质和酶的网络，现在统称为乙酰化组(acetylome)。认知性神经变性病症的特征在于突触功能障碍、认知异常和/或遍布CNS的包涵体的存在，所述包涵体含有例如但不限于以不同百分比存在和与特定疾病相关的天然β淀粉样蛋白片段、天然和磷酸化Tau、天然和磷酸化α-突触核蛋白、脂褐素、切割的TARDBP(TDB-43)。阿尔茨海默病(AD)是不可逆的神经变性疾病，其特征在于记忆丧失、突触功能障碍和淀粉样蛋白β肽(Aβ)的积累。AD的发病机制被认为是由大脑中高水平的淀粉样蛋白β(Aβ)及其聚集引起的。已经发现Aβ通过减少对记忆形成重要的特定组蛋白的赖氨酸的乙酰化来损害记忆。组蛋白是与DNA分子紧密缔合并在基因转录中起重要作用的蛋白质。目前可用的AD疗法是姑息性的并且不治愈疾病。胆碱酯酶抑制剂诸如(加兰他敏)、(利斯的明)、(多奈哌齐)和(他克林)已规定用于阿尔茨海默病的早期阶段，并且可暂时延缓或防止与AD有关的症状的进展。然而，随着AD进展，脑失去较少的乙酰胆碱，从而使胆碱酯酶抑制剂作为AD的治疗无效。(美金刚)、N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂，也被规定用于治疗中度至重度阿尔茨海默病；但只实现临时效益。组蛋白乙酰基转移酶(HAT)参与组蛋白乙酰化(导致基因激活)、染色体去凝缩、DNA修复和非组蛋白底物修饰。染色质的翻译后乙酰化状态由两类酶HAT和HDAC的竞争活性控制。已经广泛研究了抑制HDAC以抵抗神经变性疾病的潜力((CurrDrugTargetsCNSNeurolDisord,2005.4(1)：第41-50页；通过过引用整体并入本文)。然而，HAT在较低程度上已经被研究。已报道了HAT激活剂，但是许多既不是可溶性的也不是膜透性的，这使得它们不能成为治疗剂的良好候选物。CTPB和CTB是不溶性和膜不可渗透的HAT活化剂(JPhysChemB,2007.111(17)：第4527-34页；JBiolChem,2003.278(21)：第19134-40页；各自通过引用整体并入本文)。Nemorosone是另一种HAT激活剂(Chembiochem.11(6):第818-27页；其通过引用整体并入本文)。然而，这些化合物具有用于CNS疾病的不利的物理化学特性。需要新型HAT激活剂。还需要对用于涉及HAT活性的多种疾病状态的新型治疗。还需要用神经变性疾病、神经病症和癌症的新型有效的治疗。特别地，持续需要与阿尔茨海默病相关的痴呆和记忆丧失的治疗。还存在对治疗癌症的持续需要。专利技术概述在一个方面，本专利技术涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为NH或-N(CH3)-；R1为OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；并且其中R1和R2不都为H；或R2和X与它们所连接的原子一起形成其中R1a为OH；或R2和X与它们所连接的原子一起形成其中Y为-(C1-C6-烷基)；R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；或R2和X与它们所连接的原子一起形成其中R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；为双键并且R6为O，或为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；和R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一方面提供了用于在有需要的受试者中减少淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白沉积物的方法，包括向所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，受试者表现出异常升高的β淀粉样蛋白斑块水平。在一些实施方案中，受试者患有阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎或脑淀粉样血管病。在一些实施方案中，Aβ蛋白沉积物包含Aβ40异构体、Aβ42异构体或异构体的组合。本专利技术的另一方面提供了一种治疗有需要的受试者的阿尔茨海默病的方法，包括向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用治疗有效量。本专利技术的另一方面提供了用于治疗有需要的受试者的神经变性的方法，包括向所述受试者施用治疗量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为NH或‑N(CH3)‑；R1为OH、卤素、C1‑C6‑烷基、C1‑C6‑卤代烷基、‑O‑(C1‑C6‑烷基)或‑O‑(C1‑C6‑卤代烷基)；R2为OH、卤素、‑O‑(C2‑C6‑烷基)‑N(R5)2、‑O‑(C2‑C6‑烷基)‑N(R5)3+卤素‑、‑N(R5)‑(C2‑C6‑烷基)‑N(R5)2或‑O‑(C1‑C6‑烷基)‑苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、‑O‑(C1‑C6‑烷基)‑苯基或‑O‑(C2‑C6‑烷基)‑N(R5)3+卤素‑；当R1为C1‑C6‑烷基时，R2为‑O‑(C1‑C6‑烷基)‑苯基或‑O‑(C2‑C6‑烷基)‑N(R5)3+卤素‑；当R1为‑O‑(C1‑C6‑烷基)时，R2为卤素、‑O‑(C2‑C6‑烷基)‑N(R5)3+卤素‑或‑O‑(C1‑C6‑烷基)‑苯基；以及其中R1和R2不同为H；或R2和X与它们所连接的原子一起形成其中R1a为OH；或R2和X与它们所连接的原子一起形成其中Y为‑(C1‑C6‑烷基)；R1b为OH、O‑(C1‑C6‑烷基)、–O‑(C2‑C6‑烷基)‑N(R5)2或‑O‑(C2‑C6‑烷基)‑N(R5)3+卤素‑；R3为卤素或C1‑C2‑卤代烷基；R4为卤素或C1‑C2‑卤代烷基；或R2和X与它们所连接的原子一起形成其中R1c为OH、O‑(C1‑C6‑烷基)、–O‑(C2‑C6‑烷基)‑N(R5)2或‑O‑(C2‑C6‑烷基)‑N(R5)3+卤素‑；R3为卤素或C1‑C2‑卤代烷基；R4为卤素或C1‑C2‑卤代烷基；为双键并且R6为O，或为单键并且R6为‑(C1‑C6‑烷基)、‑(C1‑C6‑烷基)‑N(R5)2或‑(C1‑C6‑烷基)‑N(R5)3+卤素‑；以及R5独立地为H或C1‑C4‑烷基；或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.31 US 61/972,571;2014.07.11 US 62/023,7151.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为NH或-N(CH3)-；R1为OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；当R1为-O-(C1-C6-烷基)时，R2为卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；以及其中R1和R2不同为H；或R2和X与它们所连接的原子一起形成其中R1a为OH；或R2和X与它们所连接的原子一起形成其中Y为-(C1-C6-烷基)；R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；或R2和X与它们所连接的原子一起形成其中R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；为双键并且R6为O，或为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；以及R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为NH或-N(CH3)-；R1为OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；其中R1为-O-(C1-C6-烷基)，R2为卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；并且其中R1和R2不同为H；或R2和X与它们所连接的原子一起形成其中R1a为OH；或R2和X与它们所连接的原子一起形成其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及R5独立地为H或C1-C4-烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；以及R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；当R1为-O-(C1-C6-烷基)时，R2为卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；并且其中R1和R2不同为H。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为OH或C1-C6-烷基；以及R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-；以及当R1为C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3+卤素-。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为OH或C1-C2-烷基；以及R2为OH或-O-(C1-C3-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH或-O-(C1-C3-烷基)-苯基；以及当R1为C1-C2-烷基时，R2为-O-(C1-C3-烷基)-苯基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和X与它们所连接的原子一起形成其中R1a为OH；或R2和X与它们所连接的原子一起形成其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2和X与它们所连接的原子一起形成其中R1a为OH。8.根据权利要求6所述的化合物，其中R2和X与它们所连接的原子一起形成其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2。9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：11.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：13.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：14.根据权利要求14所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥塔维奥·阿兰西奥，时先·邓，唐纳德·W·兰德瑞，约莱·菲奥里托，罗莎·普尔加托里奥，欧文·安东尼·奥康纳，珍妮弗·埃菲·阿芒加尔，
申请(专利权)人：纽约哥伦比亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：美国;US