还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束、其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种还原响应的靶向聚乙二醇‑聚碳酸酯美登素前药胶束、其制备方法与应用。由两亲性聚乙二醇‑聚碳酸酯美登素前药聚合物和末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇‑聚碳酸酯美登素前药聚合物在缓冲液中自组装得到还原响应的靶向聚乙二醇‑聚碳酸酯美登素前药胶束；胶束的粒径为30～150纳米，美登素的载药量为2～60 wt.%。本发明专利技术提供的还原响应的靶向聚碳酸酯美登素前药胶束具有靶向性，两亲性和生物可降解性，由其可制备纳米药物，能够显著提高药物的水溶性、增强药物在循环过程中的稳定性、改善药物药代动力学行为以及提高药物生物利用度；可在制备恶性肿瘤如黑色素瘤靶向治疗药物中应用。

In response to the reduction of targeted polycarbonate polyethylene glycol maytansine prodrug micelles, its preparation method and Application

The invention discloses a reduction in response to targeted maytansine polycarbonate polyethylene glycol prodrug micelles, its preparation method and application. By two amphipathic polyethylene glycol polycarbonate maytansine polymer prodrug and terminal bonding molecular targets two amphipathic polyethylene glycol polycarbonate maytansine polymer prodrug in buffer self-assembled reduction response targeting polyethylene glycol polycarbonate maytansine prodrug micelles; micellar particle size of 30 nm to 150 nm maytansine, the drug loading was 2 ~ 60wt.%. The invention provides a reduction in response to the targeting of polycarbonate maytansine prodrug micelles are targeting two hydrophilic and biodegradable, preparation of nanometer drugs by, can significantly improve the water solubility of drugs and improve the stability of drugs in circulation in the process of improving drug pharmacokinetics and improve the biological drugs can use degree; in the preparation of malignant tumors such as melanoma targeted therapy drugs.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种聚合物前药及其应用，具体涉及一种还原响应的靶向的聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药、其制备方法及在制备肿瘤靶向治疗药物中的应用，属于医药材料领域。
技术介绍
恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的主要杀手，其发病率和死亡率正呈逐年上升的趋势。目前肿瘤治疗方法主要包括外科手术切除、辐射治疗和化疗。这些治疗手段存在明显的不足：治疗过程中会对机体正常组织造成不可逆转的损害，产生严重的毒副作用，给患者带来极大的痛苦。美登素是一强效的微管蛋白抑制剂，对很多恶性肿瘤如乳腺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤以及肺癌均有很强的杀伤能力。曲妥珠单抗-美登素抗体偶联物（T-DM1）在2013年获得FDA批准用于晚期HER2阳性乳腺癌的治疗。目前已经有接近十种基于美登素的抗体药物偶联物进入不同阶段的临床试验研究。尽管抗体药物偶联物具有很优异的肿瘤靶向能力和抗肿瘤治疗效果，但要进一步市场化还是遭遇到了一些根本性的挑战，如很难规模化生产，成本过高，肿瘤细胞摄取效率低，潜在的免疫反应以及抗癌药物含量过低等。此外，T-DM1也可能导致一些不良反应如恶心、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、心脏损害和间质性肺疾病。在过去的几十年中，聚合物前药从被提出至今已发展为一种被科学家们广泛认可的能够有效用于肿瘤治疗的纳米药物。值得注意的是，目前已经有一些高分子前药进入到了不同阶段的临床试验，如聚谷氨酸衍生化的紫杉醇（Xyotax，Opaxio）以及聚甲基丙烯酸羟丙酯衍生化的多柔比星（PK1，PK2）等。但是，上述聚合物前药由于缺乏对肿瘤的特异性选择以及抗癌药物释放过慢，其临床试验治疗效果并不如人意，导致无法临床应用。因此，开发具有肿瘤靶向性、能在肿瘤部位快速释放抗癌药物，并且具有良好生物可降解性的聚合物前药对肿瘤治疗研究意义重大。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束及其制备方法，具有靶向性，两亲性和生物可降解性，由其可制备纳米药物，能够显著提高药物的水溶性、增强药物在循环过程中的稳定性、改善药物药代动力学行为以及提高药物生物利用度；可在制备恶性肿瘤比如黑色素瘤靶向治疗药物中应用。为达到上述目的，本专利技术具体的技术方案为：一种还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束，由两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药和末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药在缓冲液中自组装得到；所述两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药的化学结构式如下：其中，R2选自以下基团中的一种：；所述末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药的化学结构式如下：其中，R1选自以下基团中的一种：；R2选自以下基团中的一种：；所述n为68～454，x为20～80，y为3～15；R为靶向分子，选自抗体分子（Rituximab、trastuzumab、cetuximab、bevacizumab等）、多肽分子（cRGD、iRGD、GE11、cNGQ等）、糖分子（半乳糖、透明质酸等）或者生物小分子（叶酸、生物素等）。本专利技术中，由两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药和末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药在磷酸缓冲液（10mM,pH7.4）中自组装得到还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束；末端键合靶向分子的两亲性生物可降解聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药在整个胶束中的比例范围为0～60wt.%，不包括0；采用两种聚合物前药混合得到的胶束对肿瘤具有良好的靶向性能。上述技术方案中，两亲性生物可降解的聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药、末端键合靶向分子的两亲性生物可降解聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药聚合物中，R2单元和二硫吡啶碳酸酯单元呈无规排列。两种聚合物的分子量范围均为9500～28000g/mol；为了增加胶束稳定性，提高药物组装水平以及释放效率，两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药与末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药除了末端键合的靶向分子外链段组成一致，两者按一定比例自组装得到还原响应的靶向聚碳酸酯美登素前药胶束。上述技术方案中，所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的粒径为30～150纳米，美登素的载药量约为2～60wt.%。上述技术方案中，还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的制备方法，包括以下步骤：（1）在聚乙二醇引发剂存在下，开环共聚合二硫吡啶碳酸酯和含有R2基团的碳酸酯得到两亲性生物可降解聚乙二醇-聚碳酸酯；然后两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯与巯基化的美登素进行巯基-二硫交换反应得到两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药；R2选自以下基团中的一种：；（2）在官能化聚乙二醇引发剂存在下，开环共聚合二硫吡啶碳酸酯和含有R2基团的碳酸酯单体得到末端官能化的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯；然后将末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯采用溶剂置换法制备得到末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯胶束，接着将末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯胶束与靶向分子进行加成反应得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯；最后末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯与巯基化的美登素进行巯基-二硫交换反应得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药；R2选自以下基团中的一种：；（3）将两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药和末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药在缓冲液中自组装得到还原响应的带有靶向分子的聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束。上述技术方案中，步骤（1）具体为，在氮气环境中，二硫吡啶碳酸酯、含有R2基团的碳酸酯和大分子聚乙二醇引发剂溶解在第一溶剂中，然后加入第一催化剂，于密闭反应器中，进行开环共聚合反应，得到两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯；在氮气环境中，将两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯和巯基化美登素溶解在第二溶剂中，加入第二催化剂，在密封反应器中，进行巯基-二硫交换反应，然后透析得到两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药；步骤（2）具体为，在氮气环境中，二硫吡啶碳酸酯、含有R2基团的碳酸酯和官能化大分子引发剂溶解在第三溶剂中，并向其中加入第三催化剂，于密闭反应器中，进行开环共聚合反应，得到末端官能化的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯，接着采用溶剂置换法得到末端官能化的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯胶束；然后在氮气环境中，将靶向分子加入末端官能化的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯胶束水溶液中反应，然后透析、干燥得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯；然后在氮气环境中，将末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯和巯基化美登素溶解在第四溶剂中，加入第四催化剂，在密封反应器中，进行巯基-二硫交换反应，然后透析得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药；步骤（3）具体为将两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药与末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药分别溶解于第五溶剂中，混合后滴加缓冲液，然后透析得到还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束。上述技术方案中，步骤（1）中，大分子引发剂为一端为甲氧基，另一端为羟基的聚乙二醇，第一催化剂为双（双三甲基硅基）胺锌；第一溶剂为二氯甲烷；开环共聚合反应温度为40℃，时间为24h；第二催化剂为冰醋酸；第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜；巯基-二硫交换反应温度为40℃，时间为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种还原响应的靶向聚乙二醇‑聚碳酸酯美登素前药胶束，由两亲性聚乙二醇‑聚碳酸酯美登素前药和末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇‑聚碳酸酯美登素前药在缓冲液中自组装得到；所述两亲性聚乙二醇‑聚碳酸酯美登素前药聚合物的化学结构式如下：其中，R2选自以下基团中的一种：；所述末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇‑聚碳酸酯美登素前药的化学结构式如下：其中，R1选自以下基团中的一种：；R2选自以下基团中的一种：；所述n为68～454，x为20～80，y为3～15；R为靶向分子，选自抗体分子、多肽分子、糖分子或者生物小分子。

【技术特征摘要】
1.一种还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束，由两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药和末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药在缓冲液中自组装得到；所述两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药聚合物的化学结构式如下：其中，R2选自以下基团中的一种：；所述末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药的化学结构式如下：其中，R1选自以下基团中的一种：；R2选自以下基团中的一种：；所述n为68～454，x为20～80，y为3～15；R为靶向分子，选自抗体分子、多肽分子、糖分子或者生物小分子。2.权利要求1所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束，其特征在于：所述还原响应的靶向聚碳酸酯美登素前药胶束中，末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药的质量百分数大于0小于等于60%；所述缓冲液为磷酸缓冲液；所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的粒径为30～150纳米；所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束中，美登素的载药量为2～60wt.%。3.权利要求1所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的制备方法，包括以下步骤：（1）在聚乙二醇引发剂存在下，开环共聚合二硫吡啶碳酸酯和含有R2基团的碳酸酯单体得到两亲性生物可降解聚乙二醇-聚碳酸酯；然后两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯与巯基化的美登素进行巯基-二硫交换反应得到两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药；所述R2基团选自以下基团中的一种：；（2）在官能化聚乙二醇引发剂存在下，开环共聚合二硫吡啶碳酸酯和含有R2基团的碳酸酯单体得到末端官能化的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯；然后将末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯采用溶剂置换法制备得到末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯胶束，接着将末端官能化的聚乙二醇-聚碳酸酯胶束与靶向分子进行加成反应得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯；最后末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯与巯基化的美登素进行巯基-二硫交换反应得到末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药；所述R2基团选自以下基团中的一种：；（3）将两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药和末端键合靶向分子的两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药在缓冲液中自组装得到还原响应的带有靶向分子的聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束。4.根据权利要求3所述还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的制备方法，其特征在于：步骤（1）具体为，在氮气环境中，二硫吡啶碳酸酯、含有R2基团的碳酸酯和聚乙二醇溶解在第一溶剂中，然后加入第一催化剂，于密闭反应器中，进行开环共聚合反应，得到两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯；在氮气环境中，将两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯和巯基化美登素溶解在第二溶剂中，加入第二催化剂，在密封反应器中，进行巯基-二硫交换反应，然后透析得到两亲性聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药；步骤（2）...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟志远，程茹，钟平，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32