含硝基咪唑基团的苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种式(I)结构的全新苯胺喹唑啉类化合物，具有酪氨酸激酶抑制作用，实时荧光定量PCR测定结果表明，目标化合物使VEGF表达量降低超过一千倍，对VEGF表达的抑制作用非常明显，抑制活性远高于vandetanib。进一步的实验表明目标化合物在乏氧条件下具有比vandetanib更好的抗肿瘤活性，有望成为治疗肿瘤的药物。

Aniline quinazoline compounds containing nitro imidazole group, preparation method and application thereof

The present invention provides a kind of new type (I) anilinoquinazoline structure, inhibit tyrosine kinase, the determination results of real-time quantitative PCR showed that the target compounds to make the expression of VEGF reduced by more than one thousand times, very obvious inhibitory effect on VEGF expression, inhibiting activity is much higher than that of vandetanib. Further experiments show that the target compounds have better antitumor activity than vandetanib under hypoxic conditions, and are expected to be used for the treatment of tumors.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学
，具体涉及含硝基咪唑基团的苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
下面关于与本专利技术相关的背景介绍用于帮助对本专利技术的理解，但不应被认为是本专利技术的已有技术。所有引用的出版物都被全文参考。肿瘤细胞以血管为中心生长，距离血管超过180μm的细胞因氧浓度下降和营养物质匮乏易形成坏死区，坏死区前沿低氧浓度区域为乏氧组织，乏氧细胞约占肿瘤细胞的10－50％，大多处于细胞动力学的G0期，表现为不增殖或增殖缓慢，依靠糖酵解途径提供能量，一旦乏氧状况得到改善就会转化成具有增殖能力的正常肿瘤细胞(上海科学技术文献出版社，2002，p.12)。乏氧细胞距离血管较远，一般抗肿瘤药物难以深入乏氧组织内部发挥作用，是肿瘤复发难以去除的根源。乏氧能诱导增强放射抵抗作用，同时还可以进一步激活酪氨酸激酶信号传导，导致细胞表面黏附性改变、肿瘤的转移扩散能力增强等(Radiother.Oncol.，1997，44，101)。为了克服乏氧细胞对放疗的抵抗性，人们研究了一系列放疗增敏剂，最有代表性的是硝基咪唑类放射增敏剂(Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.，Phys.，1988，14，400；Bioorg.Med.Chem.，2001，9，453；Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.，Phys.，1988，14，309)。这类亲电子化合物能模拟氧的作用，选择性进入乏氧组织，转移放射损伤生物大分子上的自由基电子，起到固定损伤的作用(Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.，Phys.，1982，8，805)；此外，硝基化合物在乏氧组织中经生物还原转变为羟胺、亚硝基和氨基化合物等细胞毒性物质，但在正常组织中不会发生这种转化过程，从而可选择性与DNA发生不可逆结合，抑制肿瘤生长(J.Natl.CancerInst.，1980，64，555)。人表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)均为受体型蛋白酪氨酸激酶，EGFR、VEGFR过度磷酸化会引发下游多种信号通路的瀑布效应，在肿瘤发生和生长过程中起着关键的调节作用(人民军医出版社，2004，p.78；Curr.Opin.CellBiol.，1999，11，l84)；此外，肿瘤的侵袭、转移、组织血管生成以及化疗抗药性的产生均与EGFR和VEGFR及其相关的细胞信号通路异常表达密切相关(Nature，2005，438，932)。
技术实现思路
本专利技术旨在针对现有技术的技术缺陷，提供一种含硝基咪唑基团的苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，以解决现有技术中缺乏一种类似化合物的技术问题。本专利技术要解决的另一技术问题是上述化合物的使用范围较为局限。本专利技术要解决的再一技术问题是现有技术中用于抑制EGFR信号通路的药物疗效不明显。本专利技术要解决的又一技术问题是现有技术中用于抑制VEGF信号通路的药物疗效不明显。本专利技术要解决的又一技术问题是现有技术中癌症治疗药物的可选范围较为局限。本专利技术要解决的又一技术问题是现有技术中癌症治疗药物疗效有待提升。本专利技术要解决的又一技术问题是上述化合物的制备效率较低。为实现以上技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种由式(I)表示的化合物或其药学上可用的盐：其中：R1，R2各自独立地选取氢、硝基、氰基、卤素、C1－C10烷基、C2－C10烯基、C2－C10炔基、C3－C8环烷基、C3－C8杂环烷基、C5－C8环烯基、芳基、杂芳基、－C(O)R4、－C(O)OR4、–OR4、－SR4、－S(O)R4或－S(O)2R4；R3为单取代或多取代的氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、C1－C6烷基、C3－C8环烷基、C3－C8杂环烷基、芳基或杂芳基；R4独立地选取氢、C1－C10烷基、C2－C10烯基、C2－C10炔基、－CO(C1－C4烷基)、－CO(芳基)、－CO(杂芳基)、－CO(C3－C6环烷基)、－CO(C3－C6杂环烷基)、－SO2(C1－C4烷基)、C3－C8环烷基、C3－C8杂环烷基、芳基、C1－C10烷基－芳基、杂芳基或C1－C10烷基－杂芳基；n为1－6。作为优选，R1独立地选取氢、硝基、氰基、卤素、C1－C6烷基、芳基或杂芳基。作为优选，R2独立地选取氢、硝基、氰基、卤素、C1－C6烷基、芳基或杂芳基。作为优选，R1和R2中至少一者是硝基。。作为优选，R3为单取代或多取代的氟、氯、溴、碘、硝基。作为优选，所述化合物或其药学上可用的盐，选自：本专利技术提供了一种药物组合物，包含上述化合物或其药学上可用的盐；还可以包含药学上可接受的载体或稀释剂同时，本专利技术提供了上述化合物或其药学上可用的盐、上述药物组合物用于制备EGFR活性抑制药物的应用。同时，本专利技术提供了上述化合物或其药学上可用的盐、上述药物组合物用于制备VEGF活性抑制药物的应用。作为优选，上述化合物或其药学上可用的盐、上述药物组合物是针对预防或治疗肿瘤的药物。同时，本专利技术提供了上述化合物的一种制备方法，包括以下步骤：1)取化合物A，在乙腈中与碳酸钾、溴乙酸叔丁酯、4－溴丁酸乙酯反应或在氮气保护下、于N，N－二甲基甲酰胺中与丙烯酸甲酯、二异丙基乙胺反应；2)将步骤1)所得产物加入至体积分数为30％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中或将步骤1)所得产物加入至饱和碳酸氢钠水溶液中，反应，得到化合物B；3)将步骤2)所得产物经羰基二咪唑处理后，与4－对甲苯磺酰氧甲基哌啶甲磺酸盐、三乙胺的N，N－二甲基甲酰胺溶液混合，室温下反应，得到化合物C；4)将步骤3)所得产物在溶剂中与4－[(2－氟－4－溴苯基)氨基]－6－甲氧基－7－羟基喹唑啉、碳酸钾混合后反应，即得到权利要求1－3所述的式(Ⅰ)结构化合物；其中：作为优选，步骤2)所述反应是在室温或加热条件下进行的。作为优选，步骤4)所述反应是在溶剂环境下进行的；更优的，所述溶剂是N，N－二甲基甲酰胺。作为优选，步骤4)所述反应是在加热条件下进行的。除了以上提供的制备方法之外，本专利技术化合物还可以按照下述的过程制备，当然也可由有经验的人员通过公开发表文献中的类似方法合成。需要被明确的一点是，下述的方法仅仅是用来说明制备过程，本专利技术的权利要求不被局限于此。通式(I)的典型合成方法可以被归纳为基本的几步，(1)中间体氨基化合物的制备，由4－羟甲基哌啶经氨基保护，羟基修饰，氨基去保护得到；(2)中间体羧基化合物的制备，由2，5－二取代咪唑经氨基的烷基化，酯键水解得到；(3)酰胺的合成；(4)终产物的合成。路线中保护和去保护的具体操作可参考已知文献。4－羟甲基哌啶即化合物2在甲醇中与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物3，化合物3在吡啶中与对甲苯磺酰氯反应得到羟基被修饰的化合物4，化合物4在甲苯，异丙醇混合溶液中与甲磺酸反应得到脱氨基保护且成对甲苯磺酸盐的产物化合物5。2，5－二取代咪唑与1－卤代羧酸酯在丙酮中反应得到化合物7－9，化合物7－9经水解得到相应的酸—化合物10－12。化合物10－12和化合物1在缩合剂作用下于DMF中反应得到化合物13－15，化合物13－15与原料1在碳酸钾条件下，以DMF为溶剂反应得到终产物化合物16a－f。该制备方法的反应流程如以上反应式所示。以上技术方案的相关技术术语，除非特本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)结构化合物或其药学上可用的盐：其中：R1，R2各自独立地选取氢、硝基、氰基、卤素、C1－C10烷基、C2－C10烯基、C2－C10炔基、C3－C8环烷基、C3－C8杂环烷基、C5－C8环烯基、芳基、杂芳基、－C(O)R4、－C(O)OR4、–OR4、－SR4、－S(O)R4或－S(O)2R4；R3为单取代或多取代的氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、C1－C6烷基、C3－C8环烷基、C3－C8杂环烷基、芳基或杂芳基；R4独立地选取氢、C1－C10烷基、C2－C10烯基、C2－C10炔基、－CO(C1－C4烷基)、－CO(芳基)、－CO(杂芳基)、－CO(C3－C6环烷基)、－CO(C3－C6杂环烷基)、－SO2(C1－C4烷基)、C3－C8环烷基、C3－C8杂环烷基、芳基、C1－C10烷基－芳基、杂芳基或C1－C10烷基－杂芳基；n为1－6。

【技术特征摘要】
1.式(I)结构化合物或其药学上可用的盐：其中：R1，R2各自独立地选取氢、硝基、氰基、卤素、C1－C10烷基、C2－C10烯基、C2－C10炔基、C3－C8环烷基、C3－C8杂环烷基、C5－C8环烯基、芳基、杂芳基、－C(O)R4、－C(O)OR4、–OR4、－SR4、－S(O)R4或－S(O)2R4；R3为单取代或多取代的氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、C1－C6烷基、C3－C8环烷基、C3－C8杂环烷基、芳基或杂芳基；R4独立地选取氢、C1－C10烷基、C2－C10烯基、C2－C10炔基、－CO(C1－C4烷基)、－CO(芳基)、－CO(杂芳基)、－CO(C3－C6环烷基)、－CO(C3－C6杂环烷基)、－SO2(C1－C4烷基)、C3－C8环烷基、C3－C8杂环烷基、芳基、C1－C10烷基－芳基、杂芳基或C1－C10烷基－杂芳基；n为1－6。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可用的盐，其特征在于R1、R2分别独立地选取氢、硝基、氰基、卤素、C1－C6烷基、芳基或杂芳基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可用的盐，其特征在于R1和R2中至少一者是硝基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可用的盐，其特征在于R3为单取代或多取代的氟、氯、溴、碘...

【专利技术属性】
技术研发人员：李祎亮，魏会强，李德冠，唐卫生，段玉清，尚海花，樊赛军，
申请(专利权)人：中国医学科学院放射医学研究所，
类型：发明
国别省市：天津;12