制备硼酸类及其衍生物的方法技术

一种通过用格利雅试剂将４，４－二甲基－２－苯基－噁唑啉金属化而制备４，４－二甲基－２－苯基－噁唑啉硼酸衍生物（Ⅶ）的方法，和该物质在制备２－羧基苯－硼酸或其盐中的用途，以及后者的回收方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备用作合成中间体的2-g苯基-硼酸或其盐的替 换方法。
技术介绍
2-羧基苯基-硼酸是特别可用于偶联反应以得到羧基取代的二苯基化 合物的中间体。Synthesis 2002， 1043-1046公开了通过用高锰酸钟氧化2-甲苯基硼酸而合成所述酸。但是，该方法尚未被证实在工业规模上有效， 并且大量的所述酸也不能从所述反应混合物中分离而用于运输和/或储存 以备万一后续在偶^应中使用.因此需要一种大量制备2-M苯基-硼酸 的替4气方法。专利技术概迷已经发现了一种制备和回收2^&苯基-硼酸的方法，其包括将式(ni) 的4，4-二甲基-2-苯基-噁喳啉金属化以得到式(1)的化合物；将式(I)的 化合物转化为对应的式(VII)的硼酸衍生物；将化合物(VII)转化为式 (V)的2-n苯基眉酸或其盐和将其回收，2-g苯基眉酸钠盐的多晶型物用已知的XRPD技术(X射线粉末衍 射法)表征。在下述操作条件下CuKa辐射(入-1.5418A)、扫描3-40° 、角度步 长为0.03。 /秒，通过用于粉末和液体的APD 2000 6/6自动衍射仪(Ital-结构)记录X射线衍射谱图(XRPD).2-羧基苯基-硼酸钠盐的结晶一水合物形式具有如附图所示的XRPD 谱图。样品中的含水量根据Karl-Fischer法测量。 专利技术详述本专利技术的一个目的是制备式(1)化合物的方法<formula>formula see original document page 6</formula>(I)其中X为卣素；该方法包括在有机非质子溶剂中式(II)化合物和式(III)化合物之 间的反应，<formula>formula see original document page 6</formula>(II)其中X为卣素，和R为C广Q烷基或Cs-Cs环烷基；<formula>formula see original document page 6</formula>(III)作为d-Cs烷基的R例如为直链或支链的C3-C6烷基，特别是丙基、 异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基或戊基.Cs-Q环烷基例如为环戊基、环己基或环庚基，特别是环己基。 卣素X例如为氯、溴或碘，优选氯。有机非质子溶剂例如为醚溶剂，例如选自二乙基醚、叔丁基甲基瞇、 二甲氣基甲烷、四氢呔喃和甲基-四氢呋喃；脂族烃，例如选自戊烷、己烷 和环己烷；芳族烃，例如选自苯、曱苯和二甲苯；或者上述溶剂的两种、 三种或四种的混合物；优选其为四氢呋喃。式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应可以在室温至反应混合物的回流温度的温度下，优选在约5ox:至所述回流温度下，特别是在所述回流温度下进行；持续时间为约12-48小时，通常为约15-20小时 式(II)的化合物可以例如按照已知方法通过式(IV)化合物与金属镁的反应而得到。<formula>formula see original document page 7</formula>(IV)其中R和X定义如上。式(III)和(IV)化合物是已知的。其中X为氯的式(I)化合物为新的并且是本专利技术的另一目的。 才艮据本专利技术的另一 目的，式(IM乜合物可以通过一种方法转化为式(V)的2-a苯基-硼酸或其盐，<formula>formula see original document page 7</formula>(V)所述方法包括a)将式(I)化合物与式(VI)化合物反应以得到式(VII) 化合物；其中X为卣素；B(OR,)3 (VI) 其中可以相同或不同的Rt各自为CVC8烷基、芳基、芳基-d-Cs烷基；或者其中两个& 一起形成基团-(CH2)m-V-(CH2)n-，其中可以相同或不同的IH和n为0或l，和V为NR3或C(R3)2，其中R3为氢、CrQ烷基、芳基或 芳基-CrCs烷基，和余下的&定义如上。 <formula>formula see original document page 8</formula>(VII)其中可以相同或不同的Ri各自定义如上；b)将式(VII)化合物转化为式(V)的酸；和如果需要，将后者转 化为其盐。式(V)的酸的盐例如为碱金属或碱土金属盐，所述金属通常为钠、 钟、锂、镁、钓或钡，优选为钠。作为d-Cs烷基的Ri和R3例如为直链或支链的d-Ct烷基，特别是 分别为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。芳基例如为笨基或萘基，特别是苯基。芳基-CrCs烷基例如为芳基-d-C4烷基，特别是苯甲基或苯乙基。 式(I)化合物和式(VI)化合物之间的反应可以按照已知方法进行，中分离和就以这样的形式使用。式(VII)化合物向式(V)酸的转化可以例如通过水解进行，两者均 在中性和碱性或酸性介质中，特别是在质子溶剂例如水、d-Q烷酵或氨 中；或者在它们与用于制备式(I)化合物的溶剂的混合物中，优选在所述 反应混合物的回流温度下.所述硼酸酯的水解和所述噁唑环的开环可以实质上同时发生，即大约 同时、在相对于彼此之前立即或在相对于彼此之后立即。所得在水和用于 制备式(I)的化合物的有机溶剂的混合物中的悬浮液尤其包含式(V)的 酸、l，l-二甲基-乙醇胺(其源自式(VII)化合物的噁唑环的开环)和源自 先前反应的镁盐。随后的过滤使得大部分所述镁盐被除去。然后可以根据 已知方法除去所述有机溶剂，例如通过在降低的压力下蒸馏或通it^目分离。从而得到含有式(V)化合物、l，l-二甲基-乙醇胺和副产物盐的水溶液。已经令人惊奇地发现与所述游离酸相反，式(V)硼酸的羧酸盐可 以从含有l，l-二曱基-乙醇胺和所述反应副产物盐的反应混合物中分离出 来，以提供纯度等于或高于99.5%的产物。可以才艮据已知方法将式(V)的硼酸转化为其羧酸盐；例如通过在上 述M混合物中加入碱；通常为碱金属或碱土金属的碱性盐；例如钠、钾、 ^、钡或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，以水溶液或者以固体形式。任选地，在加入所ii^之前，所述反应混合物可以采用包括以下的方 法通过除去所逸喊性副产物而进一步提纯用酸酸化所述溶液，通常为强 酸例如盐酸的浓缩水溶液，和通过强阳离子交换树脂或弱阳离子交换树脂； 例如羧酸或磺酸树脂；如DOWN MARATHON MSC 。在该过程中，大 部分碱性副产物(其包括镁的碱性盐和l，l-二甲基-乙醇胺)被所述树脂保 留。然后用碱处理所得溶液，从而得到如上所述的式(V)酸的羧酸盐。因此，本专利技术的另一目的是提供一种从含有副产物盐的反应混合物中 分离式(V)硼酸的羧酸盐的方法，其包括a) 从所述混合物中除去水；b) 酯化式(V)成盐化合物的硼酸官能团(boronicfunction);c) 通过过滤除去所迷副产物盐；d) 将步骤b)得到的式(V)酸的酯进行水解；和e) 回收所述产物。从所述混合物中除去水优选通过共沸蒸馏进行，特别是通过向舍有式 (V)酸的羧酸盐和副产物盐的水溶液中添加溶剂，其能够与水形成共沸 混合物，所述溶剂例如是芳族烃，特别是甲苯.除去水后，式(V)酸的 羧酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物的方法＊＊＊（Ⅰ）其中Ｘ为卤素；该方法包括在有机非质子溶剂中式（Ⅱ）化合物和式（Ⅲ）化合物之间的反应，Ｒ－Ｍｇ－Ｘ（Ⅱ）其中Ｘ为卤素，和Ｒ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］环烷基；＊＊＊（Ⅲ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A博洛尼亚，G巴雷卡，P阿莱格里尼，
申请(专利权)人：迪法玛弗朗西斯有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]