用于制备免疫佐剂的化合物制造技术

本发明专利技术提供用于制备式（Ⅰ）的ＴＬＲ－４受体激动剂Ｅ６０２０及其立体异构体的方法，当与用于细菌性疾病和病毒性疾病的抗原例如疫苗共施用时，所述化合物用作免疫佐剂。还提供了合成中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备免疫佐剂的化合物
技术介绍
已证明疫苗通常是用来预防传染病的成功的方法。 一般情况下，其 是成本有效的，并且不会诱导靶病原体的抗生素抗性或影响存在于宿主 中的正常菌群。在很多情况中，例如当诱导抗病毒免疫时，疫苗可预防 没有可行的治愈性或改善性治疗方法的疾病。疫苗通过激活免疫系统以引起对药剂或抗原的应答而起作用，通常部分。 一旦免疫系统对所述生物体而言已是"待发的，，或"激活的"，那么 之后使免疫系统暴露于作为传染性病原的该生物体产生快速且强烈的 免疫应答，所述免疫应答在病原能够在宿主生物体中繁殖和感染足够的 细胞以引起病症之前石皮坏病原。用来激活免疫系统的药剂或抗原可以是处于较弱传染性状态的完 整生物体，称为减毒生物体，或者在某些情况下是生物体的组分例如代 表生物体的各种结构组分的碳水化合物、蛋白质或肽。在许多情况下，为了刺激免疫系统足以使疫苗有效，即赋予免疫性， 有必要增强对存在于疫苗中的抗原的免疫应答。许多蛋白质和大多数肽 以及碳水化合物抗原单独施用不会引起足以赋予免疫性的抗体应答。需免疫系统。为此，已经设计了固定抗原并刺激免疫应答的添加剂(佐剂)。 最著名的佐剂，弗氏完全佐剂，由在油/水乳状液中的分枝杆菌的混合物组成。弗氏佐剂通过两种方式起作用第一种，通过提高细胞和体 液介导免疫，第二种，通过阻止抗原激发的迅速分散("储存效应")。然 而，由于对该物质的频繁的中毒的生理和免疫反应，弗氏佐剂不能用于 人类。另一类已经表现出具有免疫激活作用或佐剂活性的分子是内毒素， 也称为脂多糖(LPS)。 LPS通过诱发"先天的"免疫应答，即已演变为使 得生物体能够识别内毒素(和入侵细菌，其中内毒素是入侵细菌的组成 部分)的应答，来刺激免疫系统，而不需要预先与生物体接触。虽然LPS 毒性太大而不能作为可行的佐剂，但是在结构上与内毒素相关的分子例如单磷酰脂质A("MPL")正在临床试验上进行作为佐剂的测试。已证实 LPS和MPL都是人toll样受体-4(TLR-4)。然而，目前唯一被FDA认 可的用于人类的佐剂是铝盐(明矾)，其用来通过抗原的沉淀"储存"抗原。 明矾也刺激对抗原的免疫应答。因此，为了刺激免疫系统以产生比抗原单独或与明矾一起注射时所 观察到的更强的对于抗原的抗体应答，需要开发用于制备可与抗原共施 用的化合物的合成方法。一方面，本专利技术提供一种用于合成具有如下结构的TLR-4受体激动 剂E6020的方法<formula>formula see original document page 10</formula>另一方面，本专利技术包括用于合成E6020的任何立体异构体的方法。 因此，在此提供用于制备具有如下结构的化合物的合成中间体当与抗原例如疫苗共施用于细菌性和病毒性疾病时，这些化合物可 用作免疫佐剂。本专利技术还提供可用于制备E6020及其立体异构体的合成 中间体。
技术实现思路
附图说明图1描述晶体ER-8016158的结构。图2是沿着a轴的晶胞堆积图，其示出在ER-806158晶体内氬键结 合的最好的图，虛线。图3描述晶体ER-806158的粉末X射线衍射(PXRD)图。图4表示晶体ER-806158的DSC温镨图。图5表示晶体ER-806158的红外光镨。定义根据本专利技术并如本文所使用的，用下面的含义定义下列术语，除非 另有明确说明。团的定义:对本专利技术来说，、根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.,封面内页，确定化学元素，并且通常 如其中所述限定特定的官能团。此外，在"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999中，描述了有机化学 的普遍原理以及特定官能部分和反应性，其全部内容通过引用并入本 文。另外，本领域的技术人员应该理解，在此所描述的合成方法使用多 种保护基。就在此所用的术语"保护基"而言，指的是特定官能部分例如 O、 S、 P或N被临时封锁，使得反应可选择性地在多官能化合物中的 另外的反应活性部位进行。在优选实施方案中，保护基以良好的产率选 择性地反应，以得到对所设计的反应稳定的保护的底物；必须通过易于 得到的、优选为无毒且不攻击其它官能团的试剂来选择性地脱除保护 基；保护基形成可容易分离的衍生物(更优选没有产生新的立体中心)； 并且保护基具有最小的附加的官能度 ，以避免更多的反应位点。如在此 所详述的，可以使用氧、硫、氮、磷和碳保护基。例如，在某些实施方案中，如在此所详述的，使用某些示例性的氧 保护基。这些氧保护基包括但不限于甲醚、取代的甲醚(例如，MOM(甲 氧基甲醚)、MTM(甲硫基曱醚)、BOM(千氧基甲醚)、PMBM(对甲氧基 节氧基甲醚)，等等)、取代的乙醚、取代的节醚、硅醚(例如，TMS(三 甲基硅醚)、TES(三乙基硅醚)、TIPS(三异丙基硅醚)、TBDMS(叔丁基 二甲基硅醚)、三千基硅醚、TBDPS(叔丁基二苯基硅醚))、酯(例如，甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯，等等)、碳酸 酯、环状缩醛和缩酮。用于亚磷酸酯氧和磷酸酯氧的保护基包括例如， 诸如曱基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、l-金刚烷基和2-三甲基曱 硅烷基丙-2-烯基的烷基磷酸酯/亚磷酸酯；诸如乙烯基和烯丙基的烯基 磷酸酯/亚磷酸酯；诸如2-氰乙基、2-氰基-l,l-二甲基乙基、2-(三甲基 甲硅烷基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基和2-(苯甲磺酰 基)乙基的2-取代的乙基磷酸酯/亚磷酸酯；诸如2，2，2-三氯乙基、2,2，2-三氯-l,l-二曱基乙基、2,2,2-三溴乙基、2,3-二溴丙基的卤乙基磷酸酯/ 亚磷酸酯；诸如节基、4-硝基节基、4-氯节基、l-氧桥-4-甲氧基-2-吡啶 甲基、芴基-9-甲基、5-苯并异嚅唑基亚甲基、(C6Hs)2C-的苄基磷酸酯/ 亚磷酸酯；和诸如苯基、4-硝基苯基和4-氯苯基的苯基磷酸酯/亚磷酸酯； 以及诸如三曱基甲硅烷基的曱硅烷基磷酸酯/亚磷酸酯。在某些其它的示例性的实施方案中，使用氮保护基。这些氮保护基 可以是一价或二价保护基，例如但不限于氨基甲酸酯(包括甲基、乙基 和取代的氨基甲酸乙酯(例如，Troc),等等)、酰胺、环状酰亚胺衍生物、 N-烷基和N-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物等。胺保护基例如千氧 基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、 9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、 2,2，2-三氯乙氧基羰基(TROC)、三甲基曱硅烷基(TMS)-乙基羰基、氰乙基羰基、烯丙氧基羰基或(C6Hs)2C—二苯基亚甲基)也可被提及。某些其它示例性的保护基在此详述，然而，应该理解本专利技术并不限于这些保护 基；相反地，利用上述标准可以很容易地确定并在本专利技术中使用多种另 外的等价保护基。此外，在"Protective Groups in Organic Synthesis"第 三版Greene, T. W.和Wuts, P.G" Eds" John Wiley & Sons, New York: 1999中描述了多种保护基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１５）的化合物或其盐：　　　　＊＊＊　　（１５）　　　　其中：　　　　Ａ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－Ｏ－或共价键；　　　　ｎ是０或１；　　　　ｘ为１～６；　　　　Ｒ↑［１ａ］是氢、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］的烯基、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］的炔基或亚磷酸酯氧保护基或磷酸酯氧保护基；　　　　Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］之一是Ｈ，另一个是一价氮保护基；或者Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］一起是二价氮保护基；　　　　当Ａ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－Ｏ－时，Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］之一是Ｈ，另一个是一价氮保护基，或者Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］一起是二价氮保护基；　　　　当Ａ是共价键时，Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］是Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基，或者Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］一起是－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［５］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［２］－；　　　　Ｒ↑［４］是Ｃ↓［５］～Ｃ↓［１２］的烷基或Ｃ↓［５］～Ｃ↓［１２］的烯基；以及　　　　Ｒ↑［５］是Ｃ↓［５］～Ｃ↓［１５］的烷基或Ｃ↓［５］～Ｃ↓［１５］的烯基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯G方，詹姆斯E福伊，林恩霍金斯，查尔斯莱梅林，安德鲁莱斯卡博，牛翔，吴阔明，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]