本发明专利技术提供一种制备式（Ⅰ）（如在纸件中申请的式（Ⅰ））的沙坦衍生物或其药学可接受的盐的方法，其中所述取代基具有在说明书中指出的含义，包括在过渡金属催化剂和无机或有机碱的存在下，使２－氰基苯基硼酸或其衍生物与式（Ⅵ）的对－卤苄基－１Ｈ－咪唑衍生物（如在纸件中给出的式（Ⅵ）），其中（如在纸件中给出的式）Ｘ、Ｙ、Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为如上定义的，并且Ｚ为Ｉ、Ｂｒ或Ｃｌ。本发明专利技术还提供新的式（Ⅴ）如在纸件中给出的式（Ⅵ）），其中Ｍ为碱金属或ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｒ↓［７］基团；和式（Ⅱ）（（如在纸件中给出的式（Ⅱ））的中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备沙坦衍生物的方法及在该方法中有用的中间体专利
本专利技术涉及一种制备作为在某些衍生物的合成中有用的中间体的取代的联笨基咪唑化合物的方法，所述沙坦衍生物为血管紧张素II受体，特别是氯沙坦、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦西来替昔酯和厄贝沙坦。血管紧张素ll受体，比如氯沙坦、奥美沙坦(EP 0 503 785; EP 0 545 912)、坎地沙 坦西来替昔酯(EP 0 459 136; EP 0 720 982)和厄贝沙坦(EP 0 454 511)为血管紧张素转化 酶的有效抑制剂，且用于治疗高血压、肾衰竭和青光眼。已经报道了大量非肽类似物具有 血管紧张素II受体性质(U.S. 4 355 040， Wong P. C，丄Pharm. Exp. Ther.，1990， 255(2)， 584)。大多数血管紧张素II受体具有常见的结构特征联苯基部分和在4-位的杂环。例如， 氯沙坦具有下式在本专利技术的上下文中，术语"氯沙坦，，还包括具有式(l)的化合物的药学可接受的水合 物和溶剂化物。其适用于在本申请中提及的其它沙坦衍生物。已知多种方法描述了取代的联苯基咪唑化合物的合成，其用于1,2，4，5-取代的咪唑的合 成，该咪唑代表在氯沙坦的合成中有价值的中间体。氯沙坦钾，是一个新类药物的第一个化合物，是经由三苯甲基四唑苯基硼酸和1-(4-溴 节基)-2-正丁基-4-氯-1 H-咪唑-5-基衍生物之间的多相的Suzuki交叉耦合在主要步骤中获得 的(Larsen D, R.'等人丄Org, Chem, 1994, 59, 6391, US 5,130,439， US 5,310,928.)。Larsen D. R.,丄Org. Chem. 1994, 59， 6391公开了一种直接N-烷基化1H-咪唑衍生
技术介绍
物以获得苄基化的咪唑的方法。该化合物与三苯甲基保护笨基四哇硼酸经Suzuki交叉耦合反应得到氯沙坦。US 5,310,928公开了新的四唑基苯基硼酸及其衍生物、其制备方法和其在经由Suzuki 交叉耦合反应制备血管紧张素II受体拮抗剂的方法中的用途。Larson和US 5,310,928需 要保护在四唑部分2位的氮原子，因为未保护的四唑污染催化剂。四峻部分 的保护通常用三苯曱基基团进行。然而，该方法不是很有效，因为三苯甲基 基团相当不稳定，并且甚至痕量的去三苯甲基四唑硼酸显著地降低了交叉耦合产物的产率 。用于制备四唑部分的常规方法是氰基基团的转化。Hird, M.,丄C. S. Perkin. Trans. I. 1998， 20, 3479, Norman H.M.,丄Med. Chem. 1995, 38,描述了一种Suzuki-Miyaura反 应，其中2-溴苯基氰被用作用于构成2-腈基联苯的亲电子试剂。然而，2-氰基苯基硼酸本 身的问题是其稳定性低，如其进行放热分解，特别是在温度高于90。C时。因此'仅 能获得很少的报道，其描述2-氰基苯基硼酸用于交叉耦合反应以中等产率得到2-腈基联苯 化合物的用途(45-67 0/。)。然而，氰基取代基是否 可能妨碍该反应和达到什么程度是未知的。因为水解氰基基团导致形成相应的羧酸是熟知 的，人们将预期在含水介质中至少部分形成不期望的副产物(Advanced Organic Chemistry, 丄March,第4版，page 888)。我们现在出人意外地发现可以非常有效地从氰基苯基硼酸或酸衍生物制备新的(2-氰基 苯基)-三氟硼酸酯。这样的步骤还允许使用工业级的2-氰基笨基硼酸作为原料。这样的化 合物用作制备沙坦衍生物有用的中间体。因此，本专利技术提供一种制备式(l)的沙坦衍生物或其可药用盐，且特别是氯沙坦、奥美 沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦西来替昔酯和厄贝沙坦的方法其中一可以是单键或双键，并且其中如果=为双键，则Y不存在， R，为C2-C7直链或支链烷基，优选直链C3-C5烷基，最优选正丙基或正丁基， C2-C7直链的或支链的烷氧基，优选直链的C2-Cs烷氧基，最优选正乙氧基，或 C3-C9环烷基，比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基，最 优选环戊基，R2为羟曱基、曱酰基或任选取代的羧基，其中所述取代基可以是直链或的支链的CrCl0 烷基、C3-C8环烷基、Ce-do芳基或Crd3芳烷基，或R2为下式的基团专利技术概述<formula>formula see original document page 13</formula> ,或X和R2与咪唑环的双键共同形成可以被羧基取代的6X为H、 CI或元芳^环，其可以进一步被直链的或支链的d-do烷基、C3-Cs环烷基、Cs-do芳基、C7-C13 芳烷基或下式的基团取代a O CH3cA人 并且如果一为单键，那么为C2-C7直链或支链烷基，优选直链的C3-C5烷基，最优选正丁基， R2为-0，且X和丫形成OrC7环烷基，优选05-06环烷基，最优选环戊基， 其包括步骤在过渡金属催化剂和无机或有机碱存在下，使在交叉耦合反应中的选自下述的2-氰基 苯基硼酸或其衍生物(a)式(lll)表示的化合物或其碱金属盐其中Rs基团独立地代表H或未取代的或取代的CrC4烷基或Cs-do芳基，或者其中 两个Rs基团形成1，2-亚苯基(本文使用的术语"独立地"表示R3基团可以相同或不同，例 如所有的R3基团可以是取代的烷基或其中之一可以是取代的烷基且其它的可以是未取代 的烷基或芳基等；在下文中同样适用)，其中所述^威金属盐优选钠盐或钟盐，最优选钾盐，(b)式(IV)表示的化合物其中n为0或1;且A广As独立地为H或任选取代的d-C4烷基、C3-C8环烷基或C6-C芳基或(c)式(V))表示的化合物其中M为碱金属或NR4R5R6R7基团，其中R4-R7独立地为H或未取代的或取代的C1-C18貌基'与式(VI)的对-卣苄基-1 H-咪唑反应<formula>formula see original document page 14</formula>(VI)其中rr^、 x、 y、 f^和R2为如上定义的，且z为 形成式(ll)的取代的联苯基咪唑化合物Br或Cl,<formula>formula see original document page 14</formula>其中一、X、 Y、 R,和R2为如上定义的，将式(ll)的化合物转化成相应的2-四唑衍生物，得到式(l)的沙坦衍生物，优选氯沙坦、 奥美沙坦及其medoxomil S旨、坎地沙坦及其西来替昔酯，和厄贝沙坦，及任选地将该沙坦 衍生物转化成一种其药学可接受的盐或酯。将所述沙坦衍生物转化成一种其药学可接受的 盐或酯，例如将氯沙坦转化成氯沙坦钾。在进一步的方面，本专利技术提供一种如上所述的方法，作为之前的步骤，进一步包括合 成根据式(V)的化合物其中M为碱金属，优选钟，或NR4R5ReR7基团，其中FU-R7独立地为H或未取代的 或取代的Crd8烷基，优选四正丁基铵，包括锂化或镁化2-卣苄腈，其中卣素指l、 Br、 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）的沙坦衍生物或其药学可接受的盐的方法： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中＊可以为单键或双键，并且其中 如果＊为双键，则Ｙ不存在， Ｒ↓［１］为Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］直链或支链烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］直链或支链烷氧基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］环烷基， Ｒ↓［２］为羟甲基、甲酰基或任选取代的羧基，其中所述取代基可以是直链的或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１３］芳烷基，或者Ｒ↓［２］为下式的基团： ＊＊＊ Ｘ为Ｈ、Ｃｌ、＊＊＊或者Ｘ和Ｒ↓［２］与咪唑环的双键共同形成可以被羧基取代的６元芳香环，其可以进一步被直链的或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１３］芳烷基或下式的基团取代： ＊＊＊ 并且如果＊为单键，那么 Ｒ↓［１］为Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］直链或支链烷基， Ｒ↓［２］为＝Ｏ，且Ｘ和Ｙ形成Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］环烷基， 其包括步骤： 在过渡金属催化剂和无机或有机碱存在下，使在交叉耦合反应中的选自下述的２－氰基苯基硼酸或其衍生物 （ａ）式（Ⅲ）表示的化合物或其碱金属盐： ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｒ↓［３］基团独立地代表Ｈ或未取代的或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基，或者其中两个Ｒ↓［３］基团形成１，２－亚苯基， （ｂ）式（Ⅳ）表示的化合物： ＊＊＊ （Ⅳ） 其中ｎ为０或１；且Ａ↓［１］－Ａ↓［６］独立地为Ｈ或任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基 或（ｃ）式（Ⅴ））表示的化合物： ＊＊＊ （Ⅴ） 其中Ｍ为碱金属或ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｒ↓［７］基团，其中Ｒ↓［４］－Ｒ↓［７］独立地为Ｈ或未取代的或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基， 与式（Ⅵ）的对－卤苄基－１Ｈ－咪唑反应 ＊＊＊ （Ⅵ） 其中＊、Ｘ、Ｙ、Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为如上定义的，且Ｚ为Ｉ、Ｂｒ或Ｃｌ， 形成式（Ⅱ）的取代的联苯基咪唑化合物 ＊＊＊ （Ⅱ） 其中＊、Ｘ、Ｙ、Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为如上定义的， 将式（...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：米罗斯拉夫韦韦尔卡，马丁普塔拉，海因里希布拉特，西尔沃祖普契奇，
申请(专利权)人：新梅斯托克尔克公司，
类型：发明
国别省市：SI[斯洛文尼亚]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。