本发明专利技术涉及一种脂质体技术中使用的辅料二脂肪酰磷脂酰乙醇胺新的制备方法。该制备方法以Ｄ－甘露醇为起始原料，与丙酮加热反应生成异亚丙基甘油醇，然后与氯化苄反应，在分子中引入苄基，再脱丙酮保护，生成３－苄基甘油醇，随后进行酯化反应得到３－苄基二脂肪酰甘油酯，氢解脱苄后得到二脂肪酰甘油酯，最后与三氯氧磷、乙醇胺反应，得到化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种脂质体技术中使用的新辅料二脂肪酰磷脂酰乙醇 胺的制备方法。
技术介绍
脂质体最初是由英国学者Bangham将磷脂分散在水中进行电镜观 察时发现的。磷脂分散在水中形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子 层，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。1971 年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。从此脂质体作为一种靶 向给药系统新剂型，开始引起全世界的关注。磷脂在脂质体技术中起着重要作用，磷脂包括天然磷脂与合成磷 脂。二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I )属于合成磷脂一种，其中式(I ) 化合物中的RCOO表示饱和脂肪酸，其中R为Cu、 C13、 C15、 <:17的垸基。 目前已经成为脂质体技术中应用的新辅料。在现有的合成I的路线中， 都是采用Eibl，H.的合成方法，先合成异亚丙基甘油醇(II)，然后与 氯化苄反应，在分子中引入苄基，再脱丙酮保护，生成3 —苄基甘油醇 (III)。随后进行酯化反应得到3 —苄基二脂肪酰甘油酯(IV)。氢解 脱苄后得到二脂肪酰甘油酯(V)，最后与三氯氧磷、乙醇胺反应， 水解开环得到化合物I。<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>在由式(II)化合物合成式(III)化合物反应时，在文献 Eibl,H.(Chem.Phys丄ipiod. 41.1986.53-63)方法中，采用叔丁醇/叔丁醇钾 体系，不仅需要加热回流，还需使用强碱催化，致使反应条件不温和， 而在Bemard T.Golding.(Communications.6.1977.423-424)进行苄基保护 的方法中，采用氢氧化钠水溶液加热至100度，并且剧烈搅拌，同时还 需加入相转移催化剂苄基三丁基溴化胺，这就使得反应不仅处于高温， 还必须加入相转移催化剂才能进行，导致反应条件更为复杂，原料成 本增加，并且该方法收率很低。在式(m)化合物合成式(iv)化合物的方法中，文献方法Eiw，H (Synthesis of lipiod phospholipids 58.623-632)采用四氯化碳做溶剂 与脂肪酸进行酯化反应，这个方法的严重不足是，因为四氯化碳具有 很大毒性，极易导致人体致癌，属于药品生产中禁止或严格限制的溶 剂。而在Bemard (Communication. 11.1979. 939-941 )方法中，酯化反 应一种采用二氯甲烷/吡啶体系，加热回流24小时，另一种采用氯仿/吡 啶体系，室温反应6天，这两种方法也存在着反应条件繁琐，副反应多 且副产物多不易处理，反应时间长，该方法成本太高，不能用于生产。 而在氢解脱苄反应中，反应所需的溶剂需要提前干燥处理，操作繁琐， 不利于工业化生产。由式(V)化合物合成式(I )化合物的方法有两种，在 (Proc.Natl.Acad.Sci.USA.vol.75.1978.4074-4077)文献中， 一种方法是 采用三步反应，式(V)化合物先与三氯氧磷反应生成磷酰二氯，然 后与乙醇胺反应生成环状物，最后水解开环得到式(I )化合物。另 一种方法是采用四步反应，也是首先与三氯氧磷反应生成磷酰二氯， 随后与乙二醇反应，得到的化合物再与溴化锂反应，生成磷脂酸溴化 酯，最后与氨水反应得到式(I )化合物。这两种方法都存在反应繁琐，步骤太多等不足之处(
技术实现思路
本专利技术目的是克服现有技术存在的反应条件复杂、操作繁琐、收 率低、所用溶剂毒性大等不足之处，提供一种化合物二脂肪酰磷脂酰 乙醇胺(I )新的制备方法。本专利技术提供的技术方案是 (1)在丙酮溶剂中，在氯化锌存在的条件下，起始原料D —甘 露醇与丙酮加热反应，反应生成异亚丙基甘露醇。反应式为<formula>formula see original document page 8</formula>在反应过程中，先将氯化锌加入在丙酮溶液中，加热回流30分钟， 然后加入D-甘露醇再反应2小时，D-甘露醇、氯化锌和丙酮最佳体积 比为1: 1.1 2: 4 10,反应完毕后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩 得到异亚丙基甘露醇。(2)然后将异亚丙基甘露醇溶解在低级醇甲醇、乙醇或者异丙 醇中，与高碘酸钠水溶液发生反应，反应产物在上述低级醇溶液中,再与硼氢化钠发生还原反应，生成式(II)化合物，反应式为<formula>formula see original document page 8</formula>先将高碘酸钠溶于水中，高碘酸钠与水的质量体积比例为i:3 50，以l:5 30为最好，然后将溶于低级醇甲醇、乙醇或异丙醇的异 亚丙基甘露醇溶液与高碘酸钠水溶液反应，反应温度控制在0 40度， 一般反应时间20 120分钟即可完全，然后加入低级醇甲醇、乙醇或异丙醇，低级醇与水的比例以l :0.5 3最好，过滤，滤液与硼氢化钠 反应，反应温度控制在0 60度， 一般反应时间10 50分钟即可完全， 然后萃取，干燥，过滤，减压浓縮得到粗品，粗品再经过减压蒸馏得 到式(II)化合物。其中异亚丙基甘露醇与高碘酸钠、硼氢化钠的摩 尔比为1 : 1.2 5 : 2.1 12，最佳摩尔比为1 : 1.5 3 : 2.2 8。(3)在无机碱条件下，将式(II)化合物溶于极性有机溶剂中，与卤化苄反应，生成的苄基产物，然后苄基产物在甲醇、异丙醇或者 四氢呋喃溶液中，与盐酸或者硫酸反应，得到式(ni)化合物。反应式为HO —-CH20Bn I~CH20Bn ~CH20H以乙腈、二甲基亚砜、二乙基亚砜或者甲基乙基亚砜做有机溶剂， 加入式(II)化合物、卤化苄、无机碱，在一定温度下进行反应，温 度范围在-10 100度之间，最佳范围是0 60度。反应时间为1 10小 时，以2 6小时为反应最佳时间。催化用的无机碱选用氢氧化钾、氢 氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等，其中优选氢氧化 钾、氢氧化钠。卤化苄选自氯化苄、溴化苄。式(II)化合物、卤化苄、无机碱、有机溶剂的摩尔体积比为i.o : i.H.o : o.5 8.o : 6.o 50，其中优选比为i.o : i.i 3.o : i.o 5.o : io 40。用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚或者甲基叔丁基醚 萃取，减压浓缩，得到的液体在有机溶剂甲醇、异丙醇或者四氢呋喃，与盐酸或者硫酸反应，反应时间0.5 4小时，以0.5 2小时最好。其中式(n)化合物与甲醇、异丙醇或者四氢呋喃以及酸的体积比以i: io 40:5 8最好。反应完成后，用石油醚、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或者氯仿萃取，干燥，过滤，浓縮后得到式(m)化合物。本方法 操作简单，采用无机碱，使后处理更为简便，浓縮后的液体不需进一 步精制，即可直接用于下一步反应。(4) 在有机溶剂中，式(III)化合物、脂肪酸、脱水剂与有机碱反 应，反应完全后生成式(IV)化合物粗品，粗品经过重结晶，即可得到纯度很高的关键中间体化合物式(IV本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ代表Ｃ↓［１１］、Ｃ↓［１３］、Ｃ↓［１５］、Ｃ↓［１７］的烷基， 其特征在于： （１）、在丙酮溶剂中，在氯化锌存在的条件下，Ｄ－甘露醇与丙酮加热反应，生成异亚丙基甘露醇； （２）、异亚丙基甘露醇在低级醇中，与高碘酸钠反应，再与硼氢化钠在低级醇中反应，得到式（Ⅱ）化合物 ＊＊＊ （Ⅱ）； （３）、在极性有机溶剂乙腈、二甲基亚砜、二乙基亚砜或者甲基乙基亚砜中，在无机碱存在下，式（Ⅱ）化合物与卤化苄反应，生产苄基产物，然后苄基产物在甲醇、异丙醇或者四氢呋喃溶液中，与盐酸或硫酸溶液反应，得到式（Ⅲ）化合物 ＊＊＊ （Ⅲ）； （４）、在有机溶剂四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或者二氯乙烷溶液中，式（Ⅲ）化合物与脂肪酸、脱水剂、有机碱反应，得到式（Ⅳ）化合物 ＊＊＊ （Ⅳ） 其中Ｒ代表Ｃ↓［１１］、Ｃ↓［１３］、Ｃ↓［１５］、Ｃ↓［１７］的烷基； （５）、在甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿或者四氢呋喃溶液中，式（Ⅳ）化合物在钯碳的催化作用下，得到式（Ⅴ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅴ） 其中Ｒ如以上所定义； （６）、在有机溶剂二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯或四氢呋喃，或者以上溶剂的混合溶剂中，在三乙胺存在的条件下，式（Ⅴ）的化合物与三氯氧磷反应，反应产物再与乙醇胺反应，得到式（Ⅰ）的化合物。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴立红，史颖，郑利刚，刘亚英，陈玉洁，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]
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