公开了一种福辛普利及其盐的制备方法。通过控制制备中间体（２Ｓ，４Ｓ）－４－环己基吡咯烷－２－羧酸的含水量或通过使用低含水量的中间体（２Ｓ，４Ｓ）－４－环己基吡咯烷－２－羧酸，福辛普利或其盐的收率从大约５０％提高到７０％以上。含水量的控制采用真空干燥与使用干燥剂的联合方法。本发明专利技术也提供低含水量的中间体（２Ｓ，４Ｓ）－４－环己基吡咯烷－２－羧酸。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，具体而言，涉及一种控 制其制备中间体水份的制备方法。
技术介绍
血管紧张素转化酶将血管紧张素I转化为血管紧张素II，后者引起高血压。福辛普利(例如，反式-4-环己基-l-[[[2-甲基-l-(l-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酰基-L-脯氨酸钠盐)是一种已知作为血 管紧张素转化酶抑制剂(ACE)的药物，主要用于治疗高血压。 福辛普利及其盐如钠盐的化学结构式如下。<formula>formula see original document page 9</formula>福辛普利 福辛普利钠福辛普利及其盐的合成途径有多种，美国专利US 4,337,201和US 4,873,356以及美国专利申请US 2006/0160772 Al、国际申请WO 2002/0S8149对其中的一些进行了描述。其中，所述的一种福辛普利合 成途径如下。<formula>formula see original document page 10</formula>其中2-((S)-((S)-2-甲基-l-(丙酰氧基)丙氧基)(4-苯基丁基)磷酰基) 乙酸可如下制得在存在1,4-二甲基哌嗪时，由2-(苄氧基)-2-氧代 乙基(4-苯基丁基)次膦酸与l-氯-2-甲基丙基丙酸酯反应生成 原位中间体，然后在5%Pd/C、 H2存在下进行反应而制得。(2S,4S)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸盐酸可由(2S，4S)-l-苄氧基-4-苯基吡咯烷-2-羧 酸与36y。盐酸反应而制得。L-3、 L-4和R-4可通过常规合成方法 制得或商购得到。通常，福辛普利的这种合成方法的收率不高，存在 改进的必要。
技术实现思路
本专利技术人发现，在-(4-苯基丁基)氧膦基]乙酸辛可尼定盐与(2S,4S)-4-环己基吡咯 烷-2-羧酸反应的步骤，通过有目的地控制R-6的含水量，可以显 著提高福辛普利或其盐的收率。在本专利技术中，R-6的含水量可以被控制在通常的含水量，例如 4.0-5.0%以下。在本专利技术的一种实施方式中，提供一种福辛普利或其盐的制备方 法，其包括控制(2S,4S)-4-环己基吡咯垸-2-羧酸含水量的步骤。该实施方式中，含水量可以被控制在大约1.5%以下、大约1.0%以下、大约0.7%以下、大约0.5%以下、大约0.3%以下或大约0.2%以下，优 选地被控制在大约0.5%以下。在本专利技术的另一种实施方式中，提供一种福辛普利或其盐的制备 方法，其包括使用低含水量的(2S,4S)-4-环己基吡咯垸-2-羧酸。在 该实施方式中，低含水量可以是大约1，5%以下、大约1.0%以下、大约 0.7%以下、大约0.5%以下、大约0.3%以下或大约0.2%以下，优选地 为大约0.5%以下。在本专利技术的又一实施方式中，提供一种福辛普利或其盐的制备方法，其包括如下步骤1.提供或合成2-(苄氧基)-2-氧代乙基(4-苯基丁基)次膦酸以及(2S,4S)-l-苄氧基-4-苯基吡咯垸-2-羧 酸;<formula>formula see original document page 11</formula>2. 在存在例如1，4-二甲基哌嗪时，由L-3与L-4反应生成原位中 间体，(S)-1 -((5)-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基(4-苯基丁基)氧代丙氧基)-2-甲 基丙基丙酸酯，然后在催化剂例如5%Pd/C、 H2存在下进行反应，制得 2-((S)-((S)-2-甲基-l-(丙酰氧基)丙氧萄(4-苯基丁基)磷酰蜀乙酸;3. 将L-5与辛可尼定(cinchonidine)反应，生成(4-苯基丁基)氧膦基]乙酸辛可尼定盐 ;4. 使R-4与例如36%的盐酸反应，制得(23,43)-4-苯基吡咯垸-2-羧酸盐酸;5. R-5在催化剂例如Pt02'3H20存在下进行加氢反应，生成 (2S,4S)-4-环己基吡咯烷-2-羧酸;6. 控制R-6的含水量；7.将L-6与上述己控制水份的R-6反应，制得福辛普利或其盐。 在上述步骤6中，含水量可以被控制在大约1.5%以下、大约1.0% 以下、大约0.7%以下、大约0.5%以下、大约0.3%以下或大约0.2%以 下，优选地被控制在大约0.5%以下。在该实施方式中，步骤4-6也可 以省去而直接使用低含水量如0.5%以下的(2S，4S)-4-环己基吡咯垸-2-羧酸。在上述实施方式中，控制含水量的方法包括将(2S,4S)-4-环己基 吡咯烷-2-羧酸放置在真空干燥箱中，并放置适量的干燥剂，然后 在一定的压力和温度下进行真空干燥一定时间，从而有效地降低含水本专利技术的另外的实施方式提供一种低含水量的(2S,4S)-4-环己基吡 咯烷-2-羧酸，其特征在于含水量在大约1.5%以下、大约1.0%以 下、大约0.7%以下、大约0.5%以下、大约0.3%以下或大约0.2%以下，优选地在大约0.5%以下。该产品被储存于单层或多层复合袋外包装内。 在本专利技术中，例如在上述的任一实施方式中，福辛普利或其盐的 收率被提高到70%以上，优选地被提高到75%以上。具体实施例方式本专利技术人发现，通过有效地控制(2S,4S)-4-环己基吡咯垸-2-羧酸 的含水量，可以显著地提高福辛普利或其盐的收率。因此，在本专利技术的实施方式中，制备福辛普利或其盐的方法包括 控制(2S,4S)-4-环己基吡咯烷-2-羧酸含水量的步骤或使用低含水 量(2S,4S)-4-环己基吡咯垸-2-羧酸的步骤。使用常规的鼓风干燥箱(55°C)， (2S,4S)-4-环己基吡咯垸-2-羧酸 的含水量通常被控制在大约5%，而无法将其控制在0.5%以下。在本专利技术中，(2S,4S)-4-环己基吡咯垸-2-羧酸的含水量可以被 控制在通常的含水量4.0-5.0%以下。在本专利技术中，控制含水量的方法可以如下进行将获得的R-6放 置于真空干燥箱中，并放入适量的干燥剂，然后在一定的温度和压力 下真空干燥一定时间，由此将R-6的含水量降低到期望值。真空干燥箱的温度为50-65°C，优选为55°C;压力为-0.2-0MPa，优选为-0.1MPa以及干燥时间为3-6小时，优选5小时。干燥剂可以是任何合适的干燥剂，包括但不限于五氧化二磷、生 石灰、分子筛、蒙脱石、膨润土或硅胶，优选为五氧化二磷。干燥剂 的量可以为含水量的大约3倍。采用本专利技术的该干燥方法，可以将R-6的含水量例如从4.0-5.0% 降低到大约1.5%以下、大约1.0%以下、大约0.7%以下、大约0.5%以 下、大约0.3%以下或大约0.2%以下，优选地被降低到大约0.5%以下。与常规的干燥方法比较，本专利技术的干燥方法还可以縮短干燥时间， 例如縮短IO小时以上。如果获得的(2S,4S)-4-环己基吡咯垸-2-羧酸不被立即用于合 成福辛普利，则需要妥善储存。由于(2S,4S)-4-环己基吡咯烷-2-羧酸 的吸湿性很强，因此它的储存或包装条件非常重要。本专利技术人通过改 善R6的包装条件，确保其含水量在待用期间不会大幅度提高，从而在 使用时可以不再进行干燥处理。改善的包装条件增加了单层或多层复合袋外包装。所用的复合袋 外包装为符合中国的国家药品监督管理局颁布的国家药品包装容器 (材料)标本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式Ⅰ化合物福辛普利或其盐的方法， ＊＊＊ ［Ⅰ］ 其特征在于包括控制式Ｒ－６化合物（２Ｓ，４Ｓ）－４－环己基吡咯烷－２－羧酸的含水量的步骤 ＊＊＊ ［Ｒ－６］。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：钟海涛，
申请(专利权)人：常州华生制药有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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