广谱2-(取代的-氨基)-苯并唑磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）化合物及其Ｎ－氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，其中Ｒ↓［１］及Ｒ↓［８］各自独立地是氢、任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［２］；Ｒ↓［１］也可以是式（Ｒ↓［１１ａ］Ｒ↓［１１ｂ］）ＮＣ（Ｒ↓［１０ａ］Ｒ↓［１０ｂ］）ＣＲ↓［９］－的基团；ｔ是０、１或２；Ｒ↓［２］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｌ是－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ↓［８］－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷二基－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ↓［８］－Ｃ↓［１－６］烷二基－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－、－ＮＲ↓［８］－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－；Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－４］烷基或芳基Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［４］是氢、Ｃ↓［１－４］烷基ＯＣ（＝Ｏ）、羧基、氨基Ｃ（＝Ｏ）、一－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基或任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ａ是Ｃ↓［１－６］烷二基、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－、Ｃ↓［１－６］烷二基－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ↓［１－６］烷二基－Ｃ（＝Ｓ）－或Ｃ↓［１－６］烷二基－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－；Ｒ↓［５］是氢、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｈｅｔ↑［１］Ｃ↓［１－６］烷基、Ｈｅｔ↑［２］Ｃ↓［１－６］烷基、氨基Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［６］是Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［１］Ｏ、Ｈｅｔ↑［２］、Ｈｅｔ↑［２］Ｏ、芳基、芳Ｏ或氨基；并且如果－Ａ－不是Ｃ↓［１－６］烷二基时，则Ｒ↓［６］也可以是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｈｅｔ↑［１］Ｃ↓［１－４］烷基、Ｈｅｔ↑［１］ＯＣ↓［１－４］烷基、Ｈｅｔ↑［２］Ｃ↓［１－４］烷基、Ｈｅｔ↑［２］ＯＣ↓［１－４］烷基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、芳ＯＣ↓［１－４］烷基或氨基Ｃ↓［１－６］烷基；其中在Ｒ↓［６］的定义中的每个氨基可任选被取代；－Ａ－Ｒ↓［６］也可以是羟基Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［５］和－Ａ－Ｒ↓［６］与其连接的氮原子也可一起形成Ｈｅｔ↑［１］或Ｈｅｔ↑［２］。本发明专利技术还涉及它们作为广谱ＨⅣ蛋白酶抑制剂的用途，它们的制备方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本发明专利技术也涉及本发明专利技术化合（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2-(取代的-氨基)-苯并噁唑磺酰胺，它们作为天冬氨酸蛋白酶抑制剂，特别是作为广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途，它们的制备方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本专利技术也涉及本专利技术的2-(取代的-氨基)-苯并噁唑磺酰胺与另一种抗逆转录病毒剂的组合，还涉及它们在试验中作为参考化合物或作为试剂的用途。导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病毒有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)、AIDS-相关病毒(ARV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。到目前为止，已经鉴别出两种不同的类型，也就是HIV-1和HIV-2，以下将用HIV统称这些病毒。在逆转录病毒的生命周期中的关键途径之一是多蛋白(polyprotein)前体经天冬氨酸蛋白酶的处理，例如在HIV病毒，gag-pol蛋白经过HIV蛋白酶的处理。前体多蛋白经天冬氨酸蛋白酶的正确处理是装配感染病毒颗粒所需的，因此使得天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗的一个有吸引力的目标。特别是对于HIV的治疗，HIV蛋白酶是一个有吸引力的目标。HIV蛋白酶抑制剂(PIs)通常与其他抗HIV化合物如核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)或其他蛋白酶抑制剂联合用药于AIDS患者。尽管事实上这些抗逆转录病毒剂非常有用，但它们有一个共同的限制，也就是HIV病毒中的靶酶能够突变使得已知的药物物药效降低，或甚至对这些突变的HIV病毒无效。或者换句话说，HIV病毒对现有的药物物产生不断增长的耐药性。逆转录病毒且特别是HIV病毒对抑制剂的耐药性是治疗失败的主要原因。例如接受抗HIV联合疗法的半数患者对治疗没有完全反应，主要是因为病毒对所用的一种或多种药物物有耐药性。而且，已显示有耐药性的病毒被带到新感染的个体后，可导致这些未曾用药(drug-naive)的患者的治疗选择严重受限。因此，在本领域中需要新的化合物用于逆转录病毒的治疗，尤其是用于AIDS的治疗。在本领域中特别急需不仅对野生型HIV病毒有活性，而且对日益增加的更常见的有耐药性的HIV病毒也有活性的化合物。已知的抗逆转录病毒剂，通常以联合治疗方案给药，如上所述终将导致耐药性。这常迫使医生加大活性药物的血浆水平，以使得该抗逆转录病毒剂可再度有效地对抗突变的HIV病毒。其后果是极不愿有的药物负担的增加。增加血浆水平也导致增加处方治疗的不依从性(non-compliance)的风险。因此，不仅化合物对广泛的HIV突变显示活性是很重要的，在广泛的HIV突变株中对抗突变的HIV病毒的活性与对抗野生型HIV病毒的活性(也定义为折叠耐药性(foldresistance)或FR)之间存在很小的差异或无差异也是很重要的。如此，可以在较长时间内对患者维持相同的联合治疗方案，因为突变的HIV病毒对于活性成分敏感的机会将增加。寻找对于野生型和多种突变型有高度效力的化合物也很重要，因为如果治疗量可维持最小则可降低药物负担。一种降低此药物负担的方法是发现具有高生物利用度的抗HIV化合物，也就是具有良好的药代动力学和代谢特性，使得每日剂量可最小化且因此取用的药物数量也可最小化。良好的抗HIV化合物的另一个重要特征是抑制剂的血浆蛋白结合对其功效有很小的影响或甚至无影响。因此，对于能够对抗广谱HIV病毒突变型且折叠耐药性变异很小、具有良好生物利用度及与血浆蛋白结合对其功效影响很小或甚至无影响的蛋白酶抑制剂有高度的医疗需求。直到现在，有数种蛋白酶抑制剂在市场上供应或正在研发中。一种特定的核心结构(描述如下)已经公布于多种参考文献，例如WO95/06030、WO96/22287、WO96/28418、WO96/28463、WO96/28464、WO96/28465和WO97/18205。其中公开的化合物描述为逆转录病毒蛋白抑制剂。 WO99/67254描述4-取代的-苯基磺酰胺可抑制对多种药物有耐药性的逆转录病毒蛋白酶。 令人惊奇地，发现本专利技术的2-(取代的-氨基)-苯并噁唑磺酰胺具有有利的药理学及药物动力学特性，它们不只是对抗野生型HIV病毒有活性，还显示对抗对于已知的蛋白酶抑制剂显现耐药性的多种突变HIV病毒的广谱活性。本专利技术涉及具有下式的2-(取代的-氨基)-苯并噁唑蛋白酶抑制剂 及其N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、药物前体、酯和代谢物，其中R1及R8各自独立为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；R1也可以是下式的基团 其中R9、R10a及R10b各自独立为氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-4烷基，其任选被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨羰基、一-或二(C1-4烷基)氨羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R9、R10a与其连接的碳原子也可形成C3-7环烷基；当L是-O-C1-6烷二基-C(＝O)-或-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-，则R9也可为氧代基；R11a是氢、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、任选被一-或二取代的氨基羰基、任选被一-或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷酯基、芳酯基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳酯基C1-4烷基、芳基C1-4烷酯基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基C1-4烷酯基、C3-7环烷基羰氧基、羧基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基羰氧基、芳基C1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳酯基氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1C1-4烷酯基、Het2羰氧基、Het2C1-4烷基羰氧基、Het2C1-4烷酯基氧基或C1-4烷基，其任选被芳基、芳氧基、Het2、卤素或羟基取代；其中在氨基上的取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；R11b是氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，其任选被卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R11b可通过磺酰基连接至分子的其他部分；t各自独立地是0、1或2；R2是氢或C1-6烷基；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物：＊＊＊（Ⅰ）及其Ｎ－氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、药物前体、酯和代谢物，其中Ｒ↓［１］及Ｒ↓［８］各自独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓ ［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［１］Ｃ↓［１－６］烷基、Ｈｅｔ↑［２］、Ｈｅｔ↑［２］Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［１］也可以为下式的基团＊＊＊（Ⅱ）其中 Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０ａ］及Ｒ↓［１０ｂ］各自独立为氢、Ｃ↓［１－４］烷酯基、羧基、氨基羰基、一－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨羰基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基或Ｃ↓［１－４］烷基，其任选被以下取代基取代 ：芳基、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［２］、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－４］烷酯基、羧基、氨羰基、一－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨羰基、氨基磺酰基、Ｃ↓［１－４］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］、羟基、氰基、卤素或任选被一－或二取代的氨基，其中所述取代基各自独立选自Ｃ↓［１－４］烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［２］、Ｈｅｔ↑［１］Ｃ↓［１－４］烷基及Ｈｅｔ↑［２］Ｃ↓［１－４］烷基；其中Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０ａ］与其连接的碳原子也可形成Ｃ↓［３－７］环烷基；当Ｌ为－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷二基－Ｃ（＝Ｏ）－或－ＮＲ↓［８］－Ｃ↓［１－６］烷二基－Ｃ（＝Ｏ）－，则Ｒ↓［９］也可为氧代基；Ｒ↓［１１ａ］为氢、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓ ［２－６］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、任选被一－或二取代的氨基羰基、任选被一－或二取代的氨基Ｃ↓［１－４］烷基羰氧基、Ｃ↓［１－４］烷酯基、芳酯基、Ｈｅｔ↑［１］氧基羰基、Ｈｅｔ↑［２］氧基羰基、芳酯基Ｃ↓［１－４］烷基、芳基Ｃ↓［１－４］烷酯基、Ｃ↓［１－４］烷基羰基、Ｃ↓［３－７］环烷基羰基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－４］烷酯基、Ｃ↓［３－７］环烷基羰氧基、羧基Ｃ↓［１－４］烷基羰氧基、Ｃ↓［１－４］烷基羰氧基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳酯基氧基、Ｈｅｔ↑［１］羰基、Ｈｅｔ↑［１］羰氧基、Ｈｅｔ↑［１］Ｃ↓［１－４］烷酯基、Ｈｅｔ↑［２］羰氧基、Ｈｅｔ↑［２］Ｃ↓［１...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：DLNG苏尔勒劳克斯，SMH文德维勒，WG弗许伦，MPTMMG德贝图内，HA德科克，A塔里，M埃拉索拉，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]