新颖化合物，其用途及制法制造技术

本发明专利技术公开了式Ⅰ的新颖化合物，及其与生理上可接受的酸所形成的盐：其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ａｒ同权利要求１中所定义，当此化合物可以旋光异构体形式存在时，所述化合物的消旋混合物及单个对映异构体。此化合物具有抗胆碱能的活性，本发明专利技术涉及了作为治疗活性物质的式Ⅰ化合物，含有式Ⅰ化合物的药物组合物，式Ⅰ化合物在制备抗胆碱能药物上的用途，式Ⅰ化合物在治疗尿失禁上的用途以及制备式Ⅰ化合物的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的治疗活化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、及该化合物在制备药物上的用途。
技术介绍
WO 89/06644及WO 94/11337公开了三级3，3-二苯基丙胺，其具有抗胆碱能活性，特别是用于治疗尿失禁。SE-A-215499公开了二级3，3-二苯基丙胺，其对心脏与血液循环具有促进功效。US-A-3,446,901、GB-A-1,169,944及GB-A-1,169,945公开了具有抗抑郁活性的3，3-二苯基丙胺。DE-B1-1216318公开了对心脏及血液循环有作用的二苯基烷基胺的制法。专利技术概述根据本专利技术发现了新颖的具有治疗活性的二芳基丙胺类，其类似上述WO 89/06644及WO 94/11337公开的3，3-二苯基丙胺，具良好的抗胆碱能活性，故亦可用于控制乙酰胆碱介导的生理活动，例如排尿。本专利技术一方面提供通式I所示的新颖化合物，及其与生理上可接受的酸形成的盐类，以及当此化合物可存在旋光异构体时，其消旋混合物及单个对映异构体 其中R1是氢、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、三氟甲基、氨基、烷羰氨基、烷羰氧基或卤素；R2和R3独立地为氢、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基或胺磺酰基；R4是ω-羟基烷氧基、ω-氨基烷氧基、ω-氨基烷氨基、烷氧基烷基、羟烷氧基烷氨基烷基、二羟基烷基、甲酰基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷羰基氨烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧烷基、氨基甲酰基烷基、羧酰氨基烷基、羧基、氨基、硝基、氰基、次氮基、氰烷基、叠氮基、至少2个碳原子的烷基、至少2个碳原子的烷氧基或至少2个碳原子的羟烷基；R5是氢、卤素或烷基；Ar是可被选自下列的取代基一次或独立地两次取代的芳基或杂芳基，包括烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基及胺磺酰基；及R6和R7是相同或不同的烃基，两者一起含有至少3个碳原子，并带有一个或多个羟基，其中碳原子可通过氧原子互相连接，且其中R6和R7可与胺上的氮原子一起形成环；条件是(a)(i)当R2、R3及R5中至少有2个不是氢原子时，或(ii)当R1不是羟基或甲氧基，且Ar不是邻位被羟基或甲氧基取代的苯基时，或(iii)当Ar是杂芳基时，或(iv)当R6及R7至少有一者是芳烃基或环烷基时，则R4亦可为氢原子、甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、卤素、氨基甲酰基或胺磺酰基；以及(b)当Ar是非取代的苯基时，则R1、R2、R3、R4及R5不能都是氢原子。本专利技术另一方面是提供具有上述通式I的化合物，其用于治疗，特别是治疗尿失禁相关病症。本专利技术再一方面是提供药物组合物，其包含一种或多种上述的通式I化合物作为活性组份，优选一并含有药学上可接受的载体，且如果需要，可含有其它药学活性药剂。本专利技术又一方面是提供治疗患有尿失禁相关病症的病患(动物类，包括人类)的方法，该方法包括对该病患施用有效量的上述通式I化合物。本专利技术再一方面是提供式I化合物，其是用来作为药物活性物质，特别是作为抗胆碱能药剂。本专利技术另一方面是提供上述通式I化合物在制备治疗尿失禁相关病症的药物上的用途。本专利技术再一方面是提供制备上述通式I化合物的方法。专利技术详述本专利技术包括新颖的3，3-二芳基丙胺类及其药学上可接受的盐类，其是以上述式I为特征且可用来作为抗胆碱能药剂。此化合物对治疗尿失禁特别有用。式I化合物中有一亚类界定如下取代基R4是ω-羟基烷氧基、ω-氨基烷氧基、ω-氨基烷氨基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷氨基烷基、二羟基烷基、甲酰基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷羰基氨烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷氨基烷基、羧烷基、氨基甲酰基烷基、羧酰氨基烷基、羧基、氨基、硝基、氰基、次氮基、氰烷基或叠氮基。此亚类有一组化合物，其中R1是氢或甲基，R2、R3和R5或者皆是氢，或者R2、R3和R5中有一者是甲基、甲氧基、羟基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素，而其余的是氢，Ar是苯基或被下列取代基单次取代或独立地二次取代的苯基甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素。式I化合物的另一亚类界定为，Ar是杂芳基。此亚类有一组化合物，其中R1是氢或甲基，R2、R3、R4和R5或者皆为氢，或者R2、R3、R4和R5中有一者是甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素，而余者是氢。式I化合物还有一亚类界定如下R1是氢、烷基、羟烷基、三氟甲基、氨基、烷羰基氨基、烷基羰氧基或卤素。优选Ar不是邻位被羟基或烷氧基取代的苯基。此亚类中有一组化合物，其中R1是氢或甲基，R2、R3、R4或者皆为氢，或者R2、R3、R4及R5中有一者是甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素，而余者是氢，Ar是苯基或被甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素一次或独立地两次取代的苯基。式I化合物另有一亚类界定如下R6和R7中至少一个是芳烃基、环烷基或烃链，此烃链中，碳原子间通过氧原子在一处或多处互相连接。此亚类中有一组化合物，其中R1是氢或甲基，R2、R3、R4及R5或者皆为氢，或者R2、R3、R4及R5中有一者是甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素，余者是氢，Ar是苯基或被甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素一次或独立地两次取代的苯基。式I化合物中，单独与组合使用的“烷基”优选是C1-8烷基，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其异构体，更优选是C1-6烷基，特别是C1-4烷基。类似地，单独与组合使用的“烷氧基”优选是C1-8烷氧基，即甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及其异构体，更优选是C1-6烷氧基，特别是C1-4烷氧基。“芳基”表示苯基或萘基。“杂芳基”表示具有1至3个杂原子的5元或6元杂芳环，此环可与芳族碳环，例如苯环稠合。杂芳基的范例有吗啉基、噻吩基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。“卤素”包括氟、氯、溴及碘。当芳基被单取代时，优选在2位被取代。当芳基被二取代时，优选在2和4位被取代。优选的取代基为甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、卤素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基及胺磺酰基，特别是甲基、羟甲基及卤素。芳基优选是苯基。优选的杂芳基是噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、甲基噻唑基及甲基吡咯基。R1优选是羟基、卤素、三氟甲基、氨基、甲氧基或羟甲基、R2和R3优选选自氢、羟基及甲氧基。R4优选是氢、甲酰基、烷氧羰基、烷羰基、羟烷基、烷氧基烷基、羧酰氨基烷基、氨基甲酰基烷基、氨烷基、氨基、叠氮基、氰烷基、羧基或羧烷基。R4更优选是氢、甲酰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、乙氧甲基、甲氧羰基、氨基、氨丙基、乙酰基、1，2-羟乙基、乙氨基甲基或羟基乙氧乙基氨基乙基。R5优选是氢。R6和R7相互独立地优选是饱和烃基，尤其是饱和的脂族烃基，例如C1-8烷基，尤其是C1-6烷基或金钢烷基，R6与R7一起包含有至少3个，优选至少4个碳原子。R6和R7可带有1个或多个羟基，且R6与R7可与氮原子一起形成环。优选R6和R7中至少有一者包含支链碳链。NR6R7基团的范例有二乙氨基、二异丙基氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］是氢、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、三氟甲基、氨基、烷羰基氨基、烷羰氧基或卤素；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地为氢原子、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤素、烷氧羰基烷基 、氨基甲酰基或胺磺酰基；Ｒ↑［４］是ω－羟基烷氧基、ω－氨基烷氧基、ω－氨基烷氨基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷氨基烷基、烷氧羰基烷基、二羟基烷基、甲酰基、烷羰基、烷氧羰基、烷羰基氨基烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧烷基、氨 基甲酰基烷基、羧酰氨基烷基、羧基、氨基、硝基、氰基、次氮基、氰烷基、叠氮基、具有至少２个碳原子的烷基、具有至少２个碳原子的烷氧基或具有至少２个碳原子的羟烷基；Ｒ↑［５］是氢、卤素或烷基；Ａｒ是可被选自下列的取代基一次或分别两 次取代的芳基或杂芳基，所述取代基包括烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基和胺磺酰基；及Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］是相同或不同的烃基，两者一起含有至少３个碳原子，并带有一个或多个羟基，其中碳原子可通过氧原子互相连接， 且其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可与胺上的氮原子一起形成环；前提条件是：（ａ）（ｉ）当Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］中至少有２个不是氢原子时，或（ｉｉ）当Ｒ↑［１］不是羟基或甲氧基，且Ａｒ不是邻位被羟基或甲氧基取代的 苯基时，或（ｉｉｉ）当Ａｒ是杂芳基时，或（ｉｖ）当Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］至少有一者是芳烃基或环烷基时，则Ｒ↑［４］亦可为氢、甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、卤素、氨基甲酰基或胺磺酰基；以及（ｂ）当Ａｒ是非取代的苯基时，则 Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］不能都是氢原子。该化合物与生理上可接受的酸类所形成的盐，以及当该化合物可以旋光异构体形式存在时，该化合物的外消旋混合物及单个对映异构体。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R约翰森，M哈拉德森，E林伯格，J瓦伯格，K贝尔雷恩，R艾蒙德，B斯乔伯格，
申请(专利权)人：辉瑞健康公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]