用作类固醇硫酸酯酶抑制剂的氨基磺酸苯并噻吩酯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的氨基磺酸苯并噻吩酯化合物，其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，ｍ和ｎ如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物和使用它们的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及类固醇激素，更具体地涉及新氨基磺酸苯并噻吩酯衍生物，它们是酶类固醇硫酸酯酶的抑制剂。本专利技术还涉及含有这些衍生物的药物组合物和使用它们的方法。
技术介绍
酶类固醇硫酸酯酶(E.C.3.1.6.2.，STS)催化硫酸雌酮水解成雌酮，硫酸DHEA水解成DHEA(Dibbelt L，Biol.Chem，Hoppe-Seyler，1991，372，173-185和Stein C，J.Biol.Chem.，1989，264，13865-13872)。类固醇硫酸酯酶途径近来在乳腺癌方面成为感兴趣的焦点，与由硫酸雌酮(E1S)的大量循环汇集的雌激素局部组织内形成有关(Pasqualini JR，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1999，69，287-292和Purohit A，Mol.Cell.Endocrinol.，2001，171，129-135)。这种酶的抑制将阻止E1S产生游离雌酮(E1)，它随后可通过酶还原转变成雌二醇(E2)。除雌酮硫酸酯酶途径外，人们现在认为由在DHEA-S水解后的DHEA得到的另一种有效的雄烯二醇(adiol)可能是在支持激素依赖的乳腺癌的生长和发展中的另一种重要途径。在人体中雌激素的形成在附附图说明图1中示意说明。在患有激素依赖性癌症的患者中，目前将芳化酶抑制剂用于预防雌激素合成，然而，临床试验显示对雌激素受体阳性肿瘤的患者相对缺乏效力(Castiglione-Gertsch M，Eur.J.Cancer，1996，32A，393-395and Jonat W，Eur.J.Cancer，1996，32A，404-412)。作为解释，类固醇硫酸酯酶途径可能是乳腺肿瘤中雌激素形成的另一种重要途径。EMATE(Ahmed S，Curr.Med.Chem.，2002，9，2，263-273)，雌酮-3-氨基磺酸酯是过去的标准类固醇硫酸酯酶抑制剂，但由于其抑制机理，具有雌激素的主要缺点在酶失活过程中氨基磺酸部分断裂，没有由E1S而是由EMATE本身释放E1(Ahmed S，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，2002，80，429-440)。 其它释放没有雌激素性质的衍生物的非类固醇氨基磺酸酯化合物作为可接受的候选药物提出，尤其是6，6，7-COUMATE，一种文献中的标准非雌激素硫酸酯酶抑制剂(Purohit A，Cancer Res.，2000，60，3394-3396)。 因此，从治疗特定雌激素依赖性疾病的角度考虑，需要类固醇硫酸酯酶抑制剂。专利技术概述本专利技术的目的是提供氨基磺酸苯并噻吩酯(sulfamate benzothiophene)衍生物，它们是有效的硫酸酯酶抑制剂。本专利技术的另一目的是提供含有作为活性成分的如上所述的氨基磺酸苯并噻吩酯衍生物的药物组合物。本专利技术的另一目的是提供氨基磺酸苯并噻吩酯衍生物在制备用于治疗或预防各种疾病和用于在女性、男性以及雌性和雄性野生或家畜中控制生殖功能的药物中的用途。本专利技术的氨基磺酸苯并噻吩酯衍生物可用如下通式(I)表示 其中-R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C12)环烷基或(C3-C12)环烯基，其中环烷基和环烯基任选被(C1-C4)烷基单-或二取代；-R2是H、(C1-C6)烷基或(C3-C12)环烷基；-R3是H、(C1-C6)烷氧基或卤素；-m是0、1、2；-n是0、1、2；-当m是0时，R1和R2还可一起形成基团-(CH2)p-，其中p是3、4或5；-虚线表示氨基磺酸基团(OSO2(NH2))在苯并噻吩环的5-或6位。在式(I)化合物中，尤其优选满足至少如下条件之一的化合物-R1是氢、(C1-C6)烷基或任选被(C1-C4)烷基单-或二取代的(C3-C12)环烷基，优选R1是任选被(C1-C4)烷基单-或二取代的(C3-C10)环烷基；-m是0或1；-R2是氢；-R3是氢；-n是0或2；-氨基磺酸基团在苯并噻吩环的6位。在说明书和所附的权利要求中，(C1-C4)或(C1-C6)烷基被理解为表示分别含有1-4或1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链。该烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基。(C1-C6)烷氧基理解为表示基团-OR，其中R是如上定义的(C1-C6)烷基。(C3-C12)环烷基被理解为表示含有3-12个碳原子的饱和单-或二环烃基。(C3-C12)环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基或金刚烷基。卤素被理解为表示氯、溴、氟或碘原子。(C2-C6)烯基被理解为表示含有2-6个碳原子的直链或支链不饱和烃链。(C2-C6)烯基是例如乙烯或丙烯、丁烯、戊烯或己烯基。(C3-C12)环烯基被理解为表示含有3-12个碳原子的不饱和单-或二环烃。(C3-C12)环烯基是例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环辛烯基、环癸烯基或金刚烯基。考虑它们抑制类固醇硫酸酯酶的能力，与芳化酶抑制剂相比，为了排除(dry out)其它来源的内在雌激素，本专利技术的化合物可单独地或与一种或多种其它性内分泌治疗药物，例如抗雌激素，SERM(选择性雌激素受体调节剂)、抗芳化酶、抗雄激素、裂解酶抑制剂、孕酮或LH-RH激动剂或拮抗剂联合用于治疗或预防雌激素依赖性疾病或病症。本专利技术的化合物还可单独或与一种或多种其它治疗药物，例如LH-RH激动剂或拮抗剂、雌孕酮避孕药、孕酮、抗孕酮或前列腺素联合用于在人体或野生动物或家畜种类中控制或操纵雌激素调节的生殖功能，例如雄性或雌性生育力、怀孕、流产或分娩。乳房是雌激素刺激的增殖和/或分化的敏感目标，本专利技术的化合物可用于在男人或女人或在雄性或雌性家畜中治疗或预防女性良性乳房疾病、男子女性型乳房和良性或转移或非转移的恶性乳腺肿瘤。本专利技术的化合物还可用于治疗或预防子宫或卵巢的良性或恶性疾病。在每种情况下，本专利技术的化合物单独地或与一种或多种其它性内分泌治疗药物，如上述的那些联合使用。由于酶类固醇硫酸酯酶将硫酸DHEA转变为DHEA，一种活性雄激素(睾丸酮和二氢睾丸酮)的前体，本专利技术的化合物可单独或与一种或多种其它性内分泌治疗药物，例如抗雄激素、抗雌激素，SERM、抗芳化酶、孕酮、裂解酶抑制剂或LH-RH激动剂或拮抗剂联合用于治疗或预防雄激素依赖性疾病，例如雄激素性脱发(男性类型脱发)(Hoffman R等，J.Invest.Dermatol.，2001，117，1342-1348)或痤疮(Billich A等，1999，WO 9952890)、前列腺或睾丸的良性或恶性疾病(Reed MJ，Rev.Endocr.Relat.Cancer，1993，45，51-62)。类固醇硫酸酯酶抑制剂还有效地包含在认识功能障碍治疗中，因为它们能够提高大鼠的学习和空间记忆(Johnson DA，Brain Res，2000，865，286-290)。硫酸DHEA作为神经类固醇影响许多神经递质系统，包括那些包含乙酰胆碱、谷氨酸酯和GABA的系统，导致增加的神经元兴奋性(Wolf OT，Brain Res.Rev，1999，30，264-288)。此外，雌激素包含在Th1和Th2主要免疫功能间本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：－Ｒ↓［１］是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）环烷基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）环烯基，其中环烷基和环烯基任选被 （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基单－或二取代；－Ｒ↓［２］是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）环烷基；－Ｒ↓［３］是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基或卤素；－ｍ是０、１、２；－ ｎ是０、１、２；－当ｍ是０时，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］还可一起形成基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，其中ｐ是３、４或５；－虚线表示氨基磺酸基团在苯并噻吩环的５－或６位。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：让拉斐，贝努伊特龙多特，丹尼斯卡尼亚托，葆拉邦尼特，蒂里克拉克，杰奎琳希尔兹，艾戈尔达克，埃里克杜兰蒂，
申请(专利权)人：特拉梅克斯实验室，
类型：发明
国别省市：MC[摩纳哥]