本发明专利技术涉及医药技术领域，是一种新的具有抗肿瘤活性的７－位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途。本发明专利技术化合物结构如通式（Ⅰ）所示，包括它们的外消旋混合物以及各自的对映异构体。本发明专利技术的化合物具有抑制拓扑异构酶的作用，并具有抗肿瘤活性、抗真菌活性和抗病毒活性，可用作拓扑异构酶抑制剂，以及用于制备抗肿瘤药物、抗真菌药物和抗病毒药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，是一种新的具有抗肿瘤活性的高喜树碱类化合物及作为药物的用途。
技术介绍
喜树碱(camptothecin，CPT)是一种从喜树中提取得到的天然生物碱，具有稠合的五环刚性结构，如下所示 喜树碱是最重要的拓扑异构酶I抑制剂，对多种人肿瘤细胞株表现出抗肿瘤活性。多年的构效研究得到了一大批具有开发价值的衍生物，其中伊立替康(Irinotecan，CPT-11)和拓扑替康(Topotecan，TPT)先后由FDA批准上市。喜树碱的六元内酯环E环在体内易水解开环成无活性的羧酸盐形式，使其体内活性显著降低，并且导致了其明显的毒性。为提高喜树碱类化合物在体内的稳定性从而增强活性，研究者最初将20-位羟基酯化成前药，这样可以有效的阻止分子内氢键的形成从而抑制内酯环水解。Olivier Lavergne等人在WO97/00876提出了一类全新的具有七元β-羟基内酯环的喜树碱类似物，又称高喜树碱(homocamptothecin，hCPT)。显示了增强的抗肿瘤活性，并具有代谢稳定性增强的优点。Pittsburgh大学的David Bom在WO00/61146提出了7-位硅烷基取代的高喜树碱，更增强了酯溶性，与其他为提高水溶性不同，这样可透过血脑屏障。另外，张万年等在CN1557814A提供了一种不同与以上两位的全新的制备高喜树碱的方法，并合成了7-位氯甲基取代的高喜树碱衍生物。然而药物的水溶性和高毒性仍是需要不断解决的问题。
技术实现思路
为解决现有技术中存在的不足，本专利技术提供了新的抗肿瘤活性的7-位取代高喜树碱化合物，包括外消旋体、对映异构体形式以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如通式(I) 其中R1表示-C(R6)＝N-R7基团，其中R7表示苯基或杂环基，并且至少具有一个或多个下列取代基团氢、羟基、卤素、酮、低级烷基、低级烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR8R9；或R1表示(CH2)mOCO(CH2)kR10，R10表示氢、低级烷基、低级卤代烷基、取代或未取代的杂环基、低级芳烷基，其中取代基是羟基、卤素、酮、低级烷基、低级烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR8R9；R2、R3、R4独立地表示下列基团氢、卤素、低级烷基、OR11、硝基、氨基，或者R2和R3一起形成3或4元的链，或R3和R4一起形成3或4元的链，其中该链的元素选自CH2、O，如亚甲二氧基或亚乙二氧基； R5表示低级烷基，优选甲基、乙基、丙基，特别优选乙基；R6表示氢、低级烷基、低级烷氧基、含3至10个碳原子环烷基、低级芳烷基，其中取代基是卤素、低级烷基或低级卤代烷基。R8和R9独立地表示氢或低级烷基；R11表示氢或低级烷基；表示4至7元杂环基，X表示构成杂环基所需要的链并选自CH、CH2、O、S、N或NR12；R12表示氢或低级烷基；m、k分别表示0-6之间的整数；本专利技术中所谓低级烷基为含1至6个碳原子直链或支链烷基，如甲基、乙基、异丙基等；低级烷氧基为含1至6个碳原子直链或支链烷氧基；低级卤代烷基为含1至3个卤原子取代的低级烷基；低级芳烷基为连接有芳基的低级烷基。卤素指氟、氯、溴、碘。本专利技术化合物的β-羟基内酯环中含一个非对称碳原子，有R和S两种构型。其外消旋体可通过拆分的方法得到光学纯的对映体。另外，7-位取代中的碳氮双键具有顺反异构体。本专利技术包括这些对映体构型和他们的各种结合，以及外消旋化合物。本专利技术还提供了该类高喜树碱类化合物的制备方法。合成路线如下 用下面描述的并且对于本专利技术优选化合物举例的方法能制备式(I)化合物。起始三环关键中间体9-乙基-9-羟基-2，3，4，8-四氢-5H-6-氧杂-3a-氮杂环庚茚-1，4，7-三酮(VI)可以参照专利CN1557814A得到，不同取代的邻氨基乙二醇缩醛可参照文献方法得到。然后将它们进行经典的Frielander缩合反应可得到在A环上具有不同取代基的高喜树碱衍生物。下面以高喜树碱为例，详细说明具体合成步骤1、对于式(I)化合物，R2、R3、R4都是氢时，将三环关键中间体(VI)与邻氨基乙二醇缩醛进行Frielander缩合反应得到的是高喜树碱，通常采用极性或非极性溶剂如苯、甲苯、乙醇、乙酸等，优选苯、甲苯等非极性溶剂。Frielander缩合所用的催化剂为酸性催化剂，包括有机酸和无机酸，优选的是有机酸如对甲苯磺酸、乙酸、甲酸等，特别优选对甲苯磺酸。2、将高喜树碱在酸性条件下用甲醇和合适的氧化系统反应得到7-羟甲基取代高喜树碱(III)。此处的酸为无机酸，包括盐酸、不同溶度的硫酸等，优选不同溶度的硫酸如96％、90％、80％、75％的硫酸，特别优选75％的硫酸。氧化系统包括还原剂(如硫酸亚铁、氧化亚铁等)及氧化剂(如过氧化氢、过氧乙酸等)的组合，优选硫酸亚铁/过氧化氢系统。3、将7-羟甲基取代高喜树碱(III)用类阳离子氧化剂氧化就可得到7-醛基取代高喜树碱(II)。这里的类阳离子氧化剂包括硫酸、乙酸、三氯氧磷、氯化亚砜等，溶剂包括水、二氧六环、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(N，N-dimethylformamide，DMF)或无等。优选的类阳离子氧化剂是乙酸，溶剂优选不采用其他溶剂。另外，将酸与7-羟甲基取代高喜树碱(III)在酸性条件或缩合剂存在下反应可以得到酯类化合物。酸性条件是指无机酸，包括盐酸、硫酸、磷酸等，优选硫酸，缩合剂指的是各种酯类缩合剂，包括二环己基碳化二亚胺(dicyclohexylcarbodiimide，DCC)、N，N′-二异丙基碳化二亚胺(N，N′-Diisopropylcarbodiimide，DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride，EDCI)等，优选DCC。溶剂选用极性或非极性溶剂如二氯甲烷、苯、二甲亚砜(dimethylsulfoxide，DMSO)等，优选二氯甲烷。4、7-醛基取代高喜树碱(II)与胺在酸性催化下反应可得到亚胺类化合物，这里的酸包括有机酸及无机酸，如乙酸、对甲苯磺酸、硫酸、三氟甲磺酸镱水合物(ytterbium trifluoromethanesulfonate hydrate，Yb(OTf)3)等，优选Yb(OTf)3。溶剂选用极性或非极性溶剂如二氯甲烷、苯、DMSO等，优选二氯甲烷。应当明确的是，当R2、R3、R4分别有取代时，采用同样的方法也可得到类似的化合物，如R3是甲氧基时，首先得到10-甲氧基高喜树碱；R3、R4均有F取代时即为10，11-二氟高喜树碱；R3、R4成亚乙二氧基，即得10，11-亚乙二氧基高喜树碱。然后按上述路线就可得相应的7-亚胺和7-酯类衍生物。本专利技术的某些化合物可按照常规方法制备位药用盐的形式。包括其有机酸盐及无机酸盐无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。本专利技术的式(I)化合物具有抑制拓扑异构酶的作用，并具有抗肿瘤活性。现有技术暗示本专利技术的化合物具有抗病毒活性及抗真菌活性，因此本专利技术的化合物可用于制备相应的治疗药物。本本文档来自技高网...
【技术保护点】
７－位取代高喜树碱类化合物，包括外消旋体、对映异构体形式以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如通式（Ⅰ）：＊＊＊（Ⅰ）其特征在于：Ｒ↓［１］：表示－Ｃ（Ｒ↓［６］）＝Ｎ－Ｒ↓［７］基团，其中Ｒ↓［７］表示苯 基，并且至少具有一个或多个下列取代基团：氢、羟基、卤素、酮、低级烷基、低级烷氧基、苯基、氰基、硝基、－ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］；或Ｒ↓［１］表示（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］Ｒ↓［１０］，Ｒ↓［１０］表示氢、低 级烷基、低级卤代烷基、取代或未取代的［Ｎ＝Ｘ］杂环基、低级芳烷基，其中取代基是羟基、卤素、酮、低级烷基、低级烷氧基、苯基、氰基、硝基、－ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷基 、ＯＲ↓［１１］、硝基、氨基，或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］一起形成３或４元的链，或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起形成３或４元的链，其中该链的元素选自ＣＨ↓［２］、Ｏ；Ｒ↓［５］表示低级烷基；Ｒ↓［６］表示氢、低级烷基、低级烷氧基、 含３至１０个碳原子环烷基、低级芳烷基，其中取代基是卤素、低级烷基或低级卤代烷基；Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］独立地表示氢或低级烷基；Ｒ↓［１１］表示氢或低级烷基；［Ｎ＝Ｘ］表示４至７元杂环基，Ｘ表示构成杂环基所需要的链并选 自ＣＨ、ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、Ｎ或ＮＲ↓［１２］；Ｒ↓［１２］表示氢或低级烷基；ｍ、ｋ分别表示０－－６之间的整数；所谓低级烷基为含１至６个碳原子直链或支链烷基；低级烷氧基为含１至６个碳原子直链或支链烷氧基；低级卤代烷 基为含１至３个卤原子取代的低级烷基；低级芳烷基为连接有芳基的低级烷基。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张万年，缪震元，姚建忠，盛春泉，宋云龙，张珉，张晶，朱杰，徐辉，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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