氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物制造技术

本发明专利技术提供下式所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐，该衍生物或其盐具有优异的类固醇硫酸酯酶抑制作用，可用于预防或处置与雌激素或雄激素等类固醇类相关的疾病，该式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别表示氢原子或低级烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别表示氢原子、卤素原子、氰基等；Ａ表示氮原子或ＣＨ；Ｂ表示ＣＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］、ＣＯ、根据情况可被取代的苯基等；Ｒ↑［５］表示烷基、苯基、氨基等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型的氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物及其盐，该衍生物及其盐具有优异的类固醇硫酸酯酶抑制作用，可用于预防或处置与雌激素或雄激素等类固醇类相关的疾病。
技术介绍
类固醇类的硫酸酯例如脱氢表雄酮硫酸酯、胆固醇硫酸酯、雌酮硫酸酯等硫酸酯类是人体内类固醇代谢过程中的中间产物。这些硫酸酯类在机体内可以进一步被代谢成其它的类固醇类。例如，雌酮硫酸酯通过存在于机体内的类固醇硫酸酯酶水解，成为游离型的雌酮，这些游离型的雌酮再通过17β-羟基类固醇脱氢酶的作用，可逆地转换成雌二醇。通过所述类固醇代谢形成的雌酮或雌二醇等雌激素类与乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜异位、子宫腺肌病、乳腺病等疾病有很深的关连性。因此，如果能够有效抑制类固醇硫酸酯酶的作用，则可能对于与雌激素或雄激素等类固醇类相关的疾病的治疗有效，基于这一考虑，提议了一些显示类固醇硫酸酯酶抑制作用的类固醇性化合物，例如代表性化合物有雌酮-3-氨基磺酸酯(EMATE)(参照PCT国际公开WO 93/05064的小册子)。但是，EMATE在显示强效类固醇硫酸酯酶抑制作用的同时，其雌激素作用也很强，因而不适合用作与雌激素类相关的疾病的治疗药物。而作为具有类固醇硫酸酯酶抑制作用的非类固醇性化合物，有人提出了某类香豆素衍生物，例如4-甲基香豆素-7-氨基磺酸酯(COUMATE)(参照J.Med.Chem.，37卷，219(1994))；和某类苯基氨基磺酸酯衍生物，例如4-(2-肉豆蔻酰氨基乙基)苯基氨基磺酸酯(DU-14)(参照J.Med.Chem.，39卷，1349(1996))。但是，这些COUMATE、DU-14等非类固醇性化合物虽然没有显示雌激素作用这样的副作用，但作为其主要作用的类固醇硫酸酯酶抑制作用弱，仍然不能满足要求。本专利技术人最近提出了一类取代联苯氨基磺酸酯衍生物，该衍生物显示强效的类固醇硫酸酯酶抑制作用，同时没有雌激素作用(参照PCT国际公开WO01/02349小册子)。然而，已知这类联苯型氨基磺酸酯衍生物大多是具有遗传毒性的化合物。本专利技术人进一步进行了深入研究，结果发现苯基的4位被环状氨基即哌啶基或哌嗪基取代的新型氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐具有优异的类固醇硫酸酯酶抑制作用，而且没有雌激素作用和遗传毒性，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
由此，本专利技术提供下式所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐， 式中，R1和R2各自独立表示氢原子或低级烷基，R3和R4各自独立表示氢原子、卤素原子、氰基或低级烷基，A表示氮原子或CH，B表示CH2、SO2、CO、CH＝CH或者取代或未取代的亚苯基，R5表示氢原子、直链或支链状的C1-C10烷基、苯基低级烷基(这里，苯基部分根据情况可进一步被取代)、苯甲酰基低级烷基(这里，苯甲酰基中的苯基部分根据情况可进一步被取代)、环烷基低级烷基、哌啶基低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯甲酰基或氨基(这里，氨基根据情况可进一步被低级烷基取代，或者可形成环状氨基)。下面，进一步对本专利技术进行详细说明。本说明书中，“低级”表示带有该术语的基团或化合物的碳原子数为6个以下，优选为4个以下。因此，“低级烷基”表示例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。B定义中“取代或未取代的亚苯基”的“亚苯基”上的取代基的例子有卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、卤代低级烷基、氰基低级烷基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氨基、氨磺酰氨基、氨基低级烷基羰基等，该亚苯基可以被选自这些基团的1-3个取代基取代。其中，特别优选可被1或2个选自卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷基和低级烷基羰基氨基的取代基取代的亚苯基。R5定义中的“C1-C10烷基”是具有1-10个碳原子的直链或支链状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、3，3-二甲基正己基、正壬基、正癸基等。其中，优选直链或支链状的C3-C9烷基，特别优选C5-C9烷基。R5定义中的“苯基低级烷基(这里，苯基部分根据情况可进一步被取代)”是被取代或未取代的苯基取代的低级烷基，这里，苯基上的取代基与上述“亚苯基”中所述的取代基的例子一样。R5定义中的“苯甲酰基低级烷基(这里，苯甲酰基中的苯基部分根据情况可进一步被取代)”是被苯甲酰基取代的低级烷基，其中所述苯甲酰基的苯基部分可被取代或者也可以是未被取代的，这里，苯甲酰基中苯基部分上的取代基与上述“亚苯基”中所述的取代基的例子一样。R5定义中的“取代或未取代的苯基”中所述苯基上的取代基也与上述“亚苯基”中所述的取代基的例子一样。R5定义中的“环烷基低级烷基”意指被环烷基取代的低级烷基。这里，优选的“环烷基”的例子是具有4-8个碳原子的环烷基，例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，其中特别优选环戊基和环己基。而上述低级烷基优选例如甲基、乙基、正丙基和正丁基。这样，“环烷基低级烷基”的优选具体例子有环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基正丙基、环戊基正丁基、环己基甲基、环己基乙基、环己基正丙基和环己基正丁基。R5定义中的“哌啶基低级烷基”是被哌啶基取代的低级烷基，这里，哌啶基可以在1-4位的任何位置与低级烷基相连，但优选连接位置为1位或4位。R5定义中的“氨基”不仅包括未取代的氨基，而且包括被1或2个烷基取代的氨基和环状氨基，这里，烷基的例子除低级烷基外，还有例如1-低级烷基乙基、1-低级烷基正丙基、2-低级烷基正丙基、二(低级烷基)甲基、1，1-二(低级烷基)乙基、1，1，-二(低级烷基)正丙基等支链状C7-C12烷基，环状氨基的例子有1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂基等。其中特别优选被1或2个支链状C3-C8烷基取代的氨基和环状氨基。另外，“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘原子。本专利技术中优选的一组化合物是R1和R2都表示氢原子时的式(I)化合物。本专利技术中优选的一组化合物是R3和R4分别独立表示氢原子或卤素原子时的式(I)化合物，特别优选R3和R4分别独立表示氢原子或氟原子时的式(I)化合物。本专利技术中优选的一组化合物是B表示CH2或SO2时的式(I)化合物。本专利技术中优选的另一组化合物是R5表示直链或支链状C3-C9烷基、苯基低级烷基(这里，苯基部分根据情况可进一步被取代)、环烷基低级烷基或者取代或未取代的苯基时的式(I)化合物，特别优选R5表示取代或未取代的苯基时的式(I)化合物。对R5进行定义的上述直链或支链状C3-C9烷基特别优选为正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基或正壬基。对R5进行定义的上述环烷基低级烷基特别优选为环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基正丙基、环戊基正丁基、环己基甲基、环己基乙基、环己基正丙基或环己基正丁基。此外，对R5进行定义的上述取代或未取代的苯基特别优选为氟代苯基或氯代苯基。由本专利技术提供的上述式(I)化合物的代表性例子除了后面实施例中公开的化合物外，还有下述化合物。1)2，5-二氟-4-苯基-N-甲基-O-氨基磺酸酯、2)2，5-二氟-4-苯基-N-乙基-O-氨基磺酸酯、3)2，5-二氟-4-苯基-N，N-二甲基-O-氨基磺酸酯、4)本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示氨基磺酸环状氨基苯基酯衍生物或其盐，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立表示氢原子或低级烷基，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立表示氢原子、卤素原子、氰基或低级烷基，Ａ表示氮原子或ＣＨ，　 　Ｂ表示ＣＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］、ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ或者取代或未取代的亚苯基，Ｒ↑［５］表示氢原子、直链或支链状的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、苯基低级烷基（这里，苯基部分根据情况可进一步被取代）、苯甲酰基低级烷基（这里，苯甲酰 基中的苯基部分根据情况可进一步被取代）、环烷基低级烷基、哌啶基低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯甲酰基或氨基（这里，氨基根据情况可进一步被低级烷基取代，或者可形成环状氨基）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹川惠弘，岩下茂树，冈田亮，中川隆义，小泉直之，藤井智仁，
申请(专利权)人：ASKA制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]