用于治疗心血管疾病的血管紧张素 I I受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物制造技术

血管紧张素－Ⅱ受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物和相关的式（Ⅰ）化合物：Ｒ－（Ｙ－ＯＮＯ↓［２］）↓［ｓ］，其中Ｒ为式（Ⅱ）或（Ⅲ）：Ｒ↓［０］为例如：和Ｒ↓［１］为（Ⅱａ）、（Ⅱｂ）、（Ⅱｃ）、（Ⅱｄ）或（Ⅱｅ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)衍生物。本专利技术更特别涉及ARB硝基衍生物、含它们的药用组合物和它们治疗心血管疾病、肾病和慢性肝病、炎症(inflammatory processes)和代谢综合征的用途。血管紧张素II受体阻断剂指一类化合物，主要包括氯沙坦、EXP3174、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦和奥美沙坦。仅批准ARBs用于治疗高血压，其抗高血压活性主要由于选择性阻断AT1受体，因而产生血管紧张素II的降压作用。血管紧张素II通过有效的直接血管收缩作用刺激合成和分泌醛固酮和升高血压。现有报道称，血管紧张素II受体阻断剂有副作用例如低血压、高血钾、肌痛、呼吸道疾病、肾病、背痛、胃肠紊乱、疲劳和中性白细胞减少(Martindale，第33版，第921页)。本专利技术的目的是提供新ARBs衍生物，它们不仅能够消除或至少减少与其母体化合物有关的副作用，而且具有高药理活性。出乎意料之外地发现与母体(native)化合物相比，血管紧张素II受体阻断剂硝基衍生物的药理活性范围加大且耐受性增加，整体特征明显改善。特别是发现本专利技术血管紧张素II受体阻断剂硝基衍生物显示强抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性，因而可用于治疗或预防心力衰竭、心肌梗塞、缺血性中风、动脉粥样硬化、高眼压症和肺动脉高血压、高血压、糖尿病性肾病、周围血管疾病、左心室功能障碍和肥大、肝纤维化、门静脉高血压和代谢综合征。因此，本专利技术的目的是通式(I)血管紧张素II受体阻断剂硝基衍生物及其药学上可接受的盐或立体异构体R-(Y-ONO2)s(I)其中s为等于1或2的整数；R选自下式(II)或(III)血管紧张素II受体阻断剂残基 其中R0为 或能与Y结合的基团-N0，其具有以下含义之一-COO-，-O-，-CONH-，-OCO-，-OCOO-或 其中R′和R″相同或不同，为H或直链或支链C1-C4烷基；R1选自 或 其中m为等于0或1的整数，N0定义同上； 其中N1的含义与N0相同或等于-COOH；条件是至少一个N1基团等于-COO-或-CONH-，即它为能与Y结合的基团；Y为具有以下含义的二价基团a)-直链或支链C1-C20亚烷基，优选C1-C10，任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤原子、羟基、-ONO2或T0，其中T0为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2；-亚环烷基环中具有5-7个碳原子的亚环烷基，该环任选被侧链T取代，其中T为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，优选CH3； 其中n为0-20的整数，n1为1-20的整数； 其中n1定义同上，n2为0-2的整数；X1＝-OCO-或-COO-，R2为H或CH3； 其中n1、n2、R2和X1定义同上；Y1为-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)n2-； 其中n1和R2定义同上，R3为H或-COCH3；条件是当Y选自b)-f)中所述二价基团时，-ONO2基团与-(CH2)n1基团连接； 其中X2为-O-或-S-，n3为1-6的整数，优选1-4，R2定义同上； 其中n4为0-10的整数；n5为1-10的整数；R4、R5、R6、R7相同或不同，并为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R4、R5、R6、R7为H；其中-ONO2基团连接至 其中n5定义同上；Y2为含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族5元或6元杂环，并选自 本文中使用的术语“C1-C20亚烷基”指支链或直链C1-C20烃基，优选具有1-10个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、亚戊基、正亚己基等。本文中使用的术语″C1-C10烷基″指含1-10个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。本文中使用的术语″亚环烷基″指具有5-7个碳原子的环，包括但不限于任选被侧链例如直链或支链(C1-C10)-烷基、优选CH3取代的亚环戊基、亚环己基。本文中使用的术语″杂环″指含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族5元或6元环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯烷、吗啉、咪唑等。本专利技术的另一方面提供式(I)化合物与至少一种选自以下的用于治疗心血管疾病的化合物联合使用的用途ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、利尿药、抗血栓药例如阿司匹林、硝基化(nitrosated)ACE抑制剂、硝基化HMGCoA还原酶抑制剂、硝基化β-肾上腺素能阻断剂、硝基化阿司匹林和硝基化利尿药。合适的ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、抗血栓药和利尿药在文献例如The Merck Index(第13版)中有描述。在WO 98/21193、WO 97/16405和WO 98/09948中公开了合适的硝基化化合物。报道称可同时或序贯给予以上化合物。本专利技术还提供包含一个或多个容器的药剂盒，容器中装满一种或多种本专利技术的化合物和/或组合物以及一种或多种上述用于治疗心血管疾病的化合物。如上所述，本专利技术还包括式(I)化合物的药学上可接受的盐及其立体异构体。药学上可接受的盐的实例为那些与无机碱例如钠、钾、钙和铝的氢氧化物，或与有机碱例如赖氨酸、精氨酸、三乙胺、二苄基胺、哌啶和其它可接受的有机胺形成的盐。当本专利技术化合物在分子中含有一个可成盐的氮原子时，它们可通过在有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中，与相应的有机或无机酸反应，转化为相应的盐。有机酸的实例为草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。无机酸的实例为硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。优选与硝酸形成的盐。具有一个或多个不对称碳原子的本专利技术化合物可存在光学纯对映体、纯非对映体、对映体混合物、非对映体混合物、对映体外消旋混合物、外消旋体或外消旋体混合物。式(I)化合物的所有可能的异构体、立体异构体及其混合物均在本专利技术目的范围内。优选的化合物为那些式(I)化合物，其中s和R定义同上；Y为具有以下含义的二价基团a)-直链或支链C1-C10亚烷基，任选被T0取代其中T0定义同上； 其中n为等于0或1的整数，n1为等于1的整数；条件是-ONO2基团与-(CH2)n1基团连接； 其中X2为-O-或-S-，n3为等于1的整数，R2为H；以下为优选的本专利技术化合物 如上所述，药用组合物也是本专利技术的目的，该药用组合物含至少一种本专利技术式(I)化合物以及药学领域常用的无毒助剂和/或载体。应给予的活性成分的日剂量可以是单剂量，或可以是在一天内给予的、分成若干个较小剂量的有效量。通常，总日剂量可以是优选50-500mg的量。用本专利技术化合物和/或本专利技术药用组合物治疗上述疾病的剂量方案和给药频率根据多种因素选择，包括例如患者的年龄、体重、性别和医学病症以及疾病的严重程度、给药途径、药理因素和任选(eventual)的与其它药物联合疗法。在某些情况中，低于或高于前述范围的剂量水平和/或更多频率可能合适，并且这在逻辑上在医师判断范围内并取决于疾病状态。按需要，可以任本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：Ｒ－（Ｙ－ＯＮＯ↓［２］）↓［ｓ］（Ⅰ）其中：ｓ为等于１或２的整数；Ｒ选自下式（Ⅱ）或（Ⅲ）血管紧张素Ⅱ受体阻断剂残基：＊＊＊（Ⅱ）　 　其中：Ｒ↓［０］为＊＊＊或能与Ｙ结合的基团－Ｎ↓［０］，其具有以下含义之一：－ＣＯＯ－，－Ｏ－，－ＣＯＮＨ－，－ＯＣＯ－，－ＯＣＯＯ－或＊＊＊其中Ｒ′和Ｒ″相同或不同，且为Ｈ或直链或支链Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［１］选自：＊＊＊其中ｍ为等于０或１的整数，且Ｎ↓［０］定义同上；＊＊＊（Ⅲ）其中Ｎ↓［１］的含义与Ｎ↓［０］相同，或等于－ＣＯＯＨ；条件是至少一个Ｎ↓［１］基团等于－ ＣＯＯ－或－ＣＯＮＨ－，即它为能与Ｙ结合的基团；Ｙ为具有以下含义的二价基团：ａ）－直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］亚烷基，优选Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤原子、羟基、－ＯＮＯ↓ ［２］或Ｔ↓［０］，其中Ｔ↓［０］为－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）－ＯＮＯ↓［２］或－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）－ＯＮＯ↓［２］；－亚环烷基环中具有５－７个碳原子的亚环烷基，所述环任选被侧链Ｔ取代，其中Ｔ为具有 １－１０个碳原子的直链或支链烷基，优选ＣＨ↓［３］；ｂ）＊＊＊ｃ）＊＊＊其中ｎ为０－２０的整数，且ｎ↑［１］为１－２０的整数；ｄ）＊＊＊其中：ｎ↑［１］定义同上，且ｎ↑［２］为０－ ２的整数；Ｘ↓［１］＝－ＯＣＯ－或－ＣＯＯ－，且Ｒ↑［２］为Ｈ或ＣＨ↓［３］；ｅ）＊＊＊其中：ｎ↑［１］、ｎ↑［２］、Ｒ↑［２］和Ｘ↓［１］定义同上；Ｙ↑［１］为－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－或－ ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］↑［２］－；ｆ）＊＊＊其中：ｎ↑［１］和Ｒ↑［２］定义同上，Ｒ↑［３］为Ｈ或－ＣＯＣＨ↓［３］；条件是当Ｙ选自ｂ）－ｆ）中所述二价基团时，－ＯＮＯ↓［２］基团与－（ＣＨ ↓［２］）↓［ｎ］↑［１］基团连接；ｇ）－（＊Ｈ－ＣＨ↓［２］－Ｘ↓［２］）↓［ｎ↑［３］］－＊Ｈ－ＣＨ↓［２］－，－（ＣＨ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：N阿尔米兰特，P德尔索尔达托，E安吉尼，
申请(专利权)人：尼科克斯公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]