作为PDF抑制剂的二环化合物和组合物制造技术

本发明专利技术涉及新颖的二环化合物、这些化合物在各种医药应用中的用途，包括治疗顺从于肽基去甲酰酶抑制剂治疗的病症，例如治疗细菌感染，还涉及包含这些化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2003年7月31日提交的美国临时专利申请No.60/491,765的优先权。该申请的全部内容完整地和出于全部目的结合在此作为参考。
技术介绍
专利
本专利技术涉及新颖的二环化合物、这些化合物在各种医药应用中的用途，包括治疗对肽基去甲酰酶抑制剂治疗有响应(amenable to)的病症，例如治疗细菌感染，还涉及包含这些化合物的药物组合物。背景治疗宿主生物的微生物感染需要有效的手段杀死微生物，同时尽可能少地伤害宿主。因此，靶向于致病性微生物所独特的特征的药剂是治疗所需要的。青霉素是极为熟知的这样一种药剂的实例。青霉素通过抑制细菌细胞壁的生物合成来发挥作用。由于哺乳动物细胞存活不需要细胞壁，对被细菌感染的人给予青霉素可以杀死细菌而不杀死人类细胞。不过，抗生素和抗微生物剂的使用也已导致对这些药物的耐受性增加。随着细菌对更老、更普遍使用的抗微生物剂变得耐受，必须开发新的抗微生物剂，以便为为患有微生物感染的人类和非人类动物提供有效的治疗。肽去甲酰酶是一种金属肽酶，见于原核生物，例如细菌。原核生物中的蛋白质合成开始于N-甲酰甲硫氨酸(fMet)。蛋白质合成开始后，甲酰基被肽去甲酰酶(PDF)除去；这种活性是蛋白质的成熟所必需的。已经显示PDF为细菌生长所需要(Chang等，J.Bacteriol.，Vol.171，4071-4072页(1989)；Meinnel等，J.Bacteriol.，Vol.176，No.23，7387-7390页(1994)；Mazel等，EMBO J.，Vol.13，No.4，914-23页(1994))。由于真核生物中的蛋白质合成不依赖于fMet启动，因此抑制PDF的药剂是开发新的抗微生物和抗细菌药的诱人候选。原核生物、包括致病性原核生物描述在Balows A、Truper HG、Dworkin M、Harder W和Schleifer K-H(eds.)，“TheProkaryotes”，第二版，纽约Springer-Verlag Q.(1992)和Holt JG(总编辑)，“Bergey & Apos，S.，Manual of Systematic Bacteriology”，Vols.1-4，BaltimoreWilliams & Wilkins(1982，1986，1989)中。PDF是金属蛋白酶总家族的成员。尽管PDF共享很多表征金属蛋白酶的特征，不过PDF不同于该总家族中其他成员之处在于它的二级/三级结构和配位在活性位点的金属离子。金属蛋白酶对正常代谢的许多方面是关键性的。已知作为基质金属蛋白酶(MMP)的一类参与组织再造，例如细胞外基质的降解。这些酶据信在正常或有益的生物学事件中扮演角色，例如妊娠期间黄体的生成(参见Liu等，Endocrinology，Vol.140，No.11，5330-5338页(1999))、伤口愈合(Yamagiwa等，Bone，Vol.25，No.2，197-203页(1999))和健康儿童的骨生长(Bord等，Bone，Vol.23，No.1，7-12页(1998))。牵涉金属蛋白酶的病症已经在若干疾病中有牵连，例如癌症、关节炎和自体免疫疾病。鉴于MMP在正常生理学过程中的重要性，开发抑制PDF——仅存在于原核生物中的金属蛋白酶、同时避免显著MMP抑制的药物将是可取的。作为替代选择，如果抑制PDF的治疗益处比来自MMP抑制的副作用风险更重要，可以使用也抑制MMP的PDF抑制剂。尽管已经开发了多种化合物作为MMP和其他金属蛋白酶的候选抑制剂，不过对PDF抑制剂的研究远未广泛深入。鉴于确定新抗生素以治疗耐受于现有抗生素的细菌的重要性，需要开发新颖的PDF抑制剂供抗细菌和抗微生物剂评价和使用。本专利技术满足了这种需求。专利技术概述本申请涉及式I化合物 其中n是1、2或3；Z选自-CH2-、-CH2CH2-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR4-；其中R4选自氢、羟基、卤代基和C1-4烷基；R1选自氢、C1-6烷基、-XC(O)NR5OR6、-XNR5COR6和-XC(O)NR5R6；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基；其中X可以可选地被卤代基、羟基和氰基取代；R5选自氢、羟基和C1-4烷基；R6选自氢和C1-4烷基；R2选自氢、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、卤代基-取代的-C1-12烷基、-XOR5、-XOR7、-XC(O)OR5、-XOC(O)R5、-XC(O)NR5R6、-XC(O)NR5R7、-XC(O)NR5OR6、-XR7、-XCHR7R7、-XC(O)R6、-XOXOR6、-XOXOR7、-XC(O)R7、-XC≡N、-XC(O)XR7、-XOXR7、-XC(O)NR5XR7和-XC(O)NR5XNR5R6；其中X、R5和R6如上所述，R7选自C3-10环烷基、C5-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-8杂芳基；其中R7的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以可选地被一个至三个选自卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤代基-取代的-C1-4烷基和-XC(O)OR5的基团取代；其中X和R5如上所述；其条件是R1和R2不能都是氢；其条件是当R1是-CH2C(O)NHOH时，R2不是氢；其条件是R1和R2都不是氢；R3选自氢、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代基-取代的-C1-6烷基和卤代基-取代的-C1-6烷氧基；及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、个别异构体和异构体混合物；和这类化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。本专利技术的第二方面是药物组合物，它含有式I化合物或者其N-氧化物衍生物、个别异构体或异构体混合物或者其药学上可接受的盐与一种或以上适合赋形剂的混合物。本专利技术的第三方面是治疗动物疾病的方法，其中抑制PDF活性能够预防、抑制或改善该疾病的病理和/或症状，该方法包括对该动物施用治疗有效量的式I化合物或者其N-氧化物衍生物、个别异构体或异构体混合物、或者其药学上可接受的盐。本专利技术的第四方面是式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中PDF活性对该疾病的病理和/或症状起作用。本专利技术的第五方面是制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、个别异构体和异构体混合物、和其药学上可接受的盐的方法。优选实施方式描述本专利技术提供可用于治疗和/或预防由PDF活性介导的疾病或病症。还提供治疗这类疾病或病症的方法。定义本说明书中，除非另有定义“烷基”作为一个基团和其他基团如卤代基-取代的-烷基、烷氧基、酰基、烷硫基、烷基磺酰基和烷基亚磺酰基的结构要素，可以是直链或支链的。“链烯基”作为一个基团和其他基团的结构要素，含有一条或以上碳-碳双键，并且可以是直链或支链的。任意双键可以是顺式-或反式-构型。优选的链烯基是乙烯基。“炔基”作为一个基团和其他基团和化合物的结构要素，含有至少一条C≡C叁键，也可以含有一条或以上C＝C双键，并且只要有可能，可以是直链或支链的。优选的炔基是炔丙基。任意环烷基单独或者作为其他基团的结构要素，可以含有3至8个碳原子，优选3至6个碳原子。“亚烷基”和“亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体和前体药物：＊＊＊Ⅰ其中：ｎ是１、２或３；Ｚ选自－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－和－ＮＲ↓ ［４］－；其中Ｒ↓［４］选自氢、羟基、卤代基和Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［１］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ↓［５］ＯＲ↓［６］、－ＸＮＲ↓［５］ＣＯＲ↓［６］和－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］；其中Ｘ选自键、Ｃ↓［１ －６］亚烷基、Ｃ↓［２－６］亚烯基和Ｃ↓［２－６］亚炔基；其中Ｘ可以可选地被卤代基、羟基和氰基取代；Ｒ↓［５］选自氢、羟基和Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［６］选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［２］选自氢、Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［２－ １２］链烯基、Ｃ↓［２－１２］炔基、卤代基－取代的－Ｃ↓［１－１２］烷基、－ＸＯＲ↓［５］、－ＸＯＲ↓［７］、－ＸＣ（Ｏ）ＯＲ↓［５］、－ＸＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［５］、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ↓［５］ＯＲ↓［６］、－ＸＲ↓［７］、－ＸＣＨＲ↓［７］Ｒ↓［７］、－ＸＣ（Ｏ）Ｒ↓［６］、－ＸＯＸＯＲ↓［６］、－ＸＯＸＯＲ↓［７］、－ＸＣ（Ｏ）Ｒ↓［７］、－ＸＣ≡Ｎ、－ＸＣ（Ｏ）ＸＲ↓［７］、－ＸＯＸＲ↓［７］、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ↓［５］ＸＲ↓［７］和－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ↓［５］ＸＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］；其中Ｘ、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］如上所述，Ｒ↓［７］选自Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［５－８］杂环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基和Ｃ↓［５－８］杂芳基；其中Ｒ↓［７］的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以可选地被一个至三个选自卤代基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氰基、卤代基－取代的－Ｃ↓［１－４］烷基和－ＸＣ（Ｏ）ＯＲ↓［５］的基团取代；其中Ｘ和Ｒ↓［５］如上所述；其条件是Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］不能都是氢；其条件是当Ｒ↓［１］是－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ时，Ｒ↓［２］不是氢；其条件是Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］都不是氢；Ｒ↓［３］选自氢、卤代基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代基－取代的－Ｃ↓［１－６］烷基 和卤代基－取代的－Ｃ↓［１－６］烷氧基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V莫尔泰尼，贺晓晖，贺耘，A克罗伊施，J纳巴卡，杨鲲泳，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]