用于治疗纤维化疾病的TRAIL受体激动剂制造技术

本发明专利技术公开了促凋亡剂例如激动性TRAIL受体的配体和激动剂可诱导或加快细胞凋亡，这导致纤维化和潜在的疾病，例如特征为纤维化、肝硬化或它们的并发症的肝脏、胰腺、肺和皮肤疾病。组合物和方法可用于选择性地去除肝纤维化和肝硬化的起源即肝星状细胞(HSC)和胰腺纤维化和胰腺炎的起源即活化的胰星状细胞(PSC)和，并且可以通过同时减少由这些活化的星状细胞分泌或诱导的多种纤维化相关分子来有效地降低或预防进一步的慢性纤维化。组合物通常可有效地靶向激动性TRAIL受体，例如在生理条件下在活化的HSC和PSC中选择性表达的TRAIL‑R1/DR4和TRAIL‑R2/DR5。配体和激动剂可用于靶向激动性TRAIL受体，其包括但不限于TRAIL‑R1/DR4和/或TRAIL‑R2/DR5激动剂。

TRAIL receptor agonists for the treatment of fibrotic diseases

The invention discloses a proapoptotic agent such as ligand agonist TRAIL receptor agonist and can induce or accelerate cell apoptosis, which leads to fibrosis and potential diseases, such as characteristics of fibrosis and cirrhosis or their complications of liver, pancreas, lung and skin diseases. Compositions and methods for selective removal of the origin of liver fibrosis and cirrhosis or hepatic stellate cells (HSC) and the origin of pancreatic fibrosis and pancreatitis that activation of pancreatic stellate cells (PSC) and, and can also reduce the stellate cell activation or secretion induced by various fibrosis related molecules effectively. Reducing or preventing further fibrosis. Composition usually can effectively target the TRAIL receptor agonist, such as selective expression under physiological conditions in the activation of HSC and PSC in TRAIL R1/DR4 and TRAIL R2/DR5. Ligands and agonists for targeting TRAIL receptor agonist, including but not limited to TRAIL R1/DR4 and / or TRAIL R2/DR5 agonists.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉引用本申请要求2014年4月21日提交的美国临时专利第61/982,207号申请、2014年5月8日提交的美国临时专利第61/990,530号申请的优先权和权益，并且本申请是2015年3月11日提交的美国技术第14/645,276号申请的部分继续申请，其公开内容均通过引用明确并入本文。序列表的参考本申请包含以ASCII格式通过EFS-Web提交的序列表，其通过引用以其整体并入本文。ASCII副本，创建于2015年4月9日，命名为“THER_100_ST25.txt”，大小为4,814字节。
本专利技术一般涉及用于治疗纤维化疾病的组合物和方法，具体涉及用于治疗肝纤维化和肝硬化及其并发症和其他器官如胰腺的纤维化的TRAIL促凋亡剂和方法，例如，通过消除纤维化起因即活化的星状细胞同时下调多个纤维化分子的活性。
技术介绍
纤维化疾病，特别是在肺、肝、胰腺、皮肤、肾中，导致全世界多达45％的死亡(Friedman,SL,etal,ScienceTranslationalMedicine,5(167):167sr1(2013))。对于肝病，没有可用于人类肝纤维化和肝硬化的抗纤维化剂。由于从病毒、肥胖相关和酒精相关的纤维化和肝硬化的患病率增加，以及用于移植的肝脏捐赠的短缺，存在肝脏纤维化治疗的临床紧迫性。在1985年，肝星状细胞(HSC)被确定为通过超表达细胞外基质组分的肝纤维化发展的主要元凶(FriedmanSL,etal.,PNAS,82(24):8681-5(1985))。胰星状细胞(PSC)是肌成纤维细胞样细胞，其在胰腺纤维化、胰腺炎和胰腺癌的发展中起关键作用(Omary,M.B.,etal.,J.Clin.Invest.117(1):50-59(2007))。响应于胰腺损伤或炎症，静态的PSC被激活为肌成纤维细胞样细胞并且表达平滑肌肌动蛋白，非常类似于HSC。现有的肝纤维化治疗方法有几个缺点。一些治疗方案会影响HSC。许多保肝药减弱或中和上游炎症反应，因而活化HSC，这已经在体外和体内进行了研究。对维生素E在非酒精性脂肪肝炎(NASH)的临床试验中进行了评估，证明减轻了组织学的肝损伤，但没有抗纤维化效果(Sanyal,AJ.,etal.,NewEng,J.Mede,362(18):1675-85(2010))。据报道肝细胞生长因子(HGF)调节HSC增殖、胶原蛋白合成以及TFG-β的表达。通过基因治疗或注射重组蛋白递送HGF防止实验性肝纤维化的进展。然而，存在使用HGF或HGF模拟物的顾虑，其刺激肝细胞生长和增加肿瘤发生的潜在风险(Fallowfield,JA.,AmericanJournalofPhysiology-GastrointestinalandLiverPhysiology,300(5):G709-G15(2011))。对防止HSC活化或增殖的药剂也进行了研究。HSC活化与PPAR-r的低水平表达相关。PPAR-r的上调或PPAR-r配体的添加逆转HSC的活化。已对一些PPAR-r配体格列酮类在动物模型中进行了测试，但其仅在疾病病程早期轻微地减缓纤维化进展(Leclercq,IA,etal.,Gut,55(7):1020-9(2006))。还已知他汀类药物HMG-CoA还原酶抑制剂可在体外抑制HSC增殖并且对肝纤维化模型中的门静脉高压症和血管紧张素II-诱导的炎症提供有益效果。例如，早期的阿托伐他汀治疗减弱HSC的活化和大鼠胆管结扎后的胶原沉积；然而，一旦纤维化被建立而启动治疗时(Trebicka,J.,etal.,JournalofHepatology,53(4):702-12(2010))，阿托伐他汀是无效的，这表明其仅作为预防药剂是有益的，而不是治疗药剂。肾素-血管紧张素系统在肝纤维化和门静脉高压症中起到重要作用。研究表明，血管紧张素转化酶抑制剂和AT1R拮抗剂沙坦类药物可以降低纤维化(Yang,L.,etal.,JournalofHepatology,43(2):317-23(2005))。用AT1R拮抗剂洛沙坦治疗带有慢性丙型肝炎病毒(HCV)的患者减慢了纤维化进展和促纤维化基因(Colmenero,J.,etal.,AmericanJournalofPhysiologyGastrointestinalandLiverPhysiology,297(4):G726-34(2009))。TGF-β是肝纤维化的发病机理中的关键效应子。降低或抑制TGF-β合成和信号转导被认为是重要的治疗靶标。抑制TGF-β作用的多种策略包括使用TFG-β中和抗体、诱骗受体、siRNA和寡核苷酸。一些TGF-β相关分子在动物模型中显示抗纤维化作用，然而，由于TGF-β受体在所有细胞类型上广泛表达，因此会难以靶向HSC，这种抑制剂可触发自身免疫疾病或细胞去分化。慢性胰腺炎(CP)是以胰腺结构和功能的进行性和不可逆性破坏为特征的疾病(Braganza,J.M.,etal.,Lancet,377(9772):1184-97(2011))。CP伴有胰腺纤维化和持续的腹痛。CP和CP相关的疼痛的管理是有挑战性的，因为CP目前是不可治愈的病症。尚没有出现用于人的药物，这导致CP患者群明显缺医少药。CP通过显著的纤维化识别。胰腺纤维化主要由PSC安排。在胰腺损伤或发病期间，静态的PSC经历活化并转化为增殖性、纤维化和收缩的肌成纤维细胞，其促进胶原沉积并导致纤维化组织。因此，活化的PSC是针对胰腺的抗纤维化和抗疼痛治疗的主要靶标(Omary,M.B.,etal.,J.Clin.Invest.117(1):50-59(2007))。然而，如同HSC，缺少在体内特异性靶向并影响活化PSC的方法阻碍这一策略。在纤维化过程中和HSC或PSC活化后，许多纤维化相关分子高度上调，并有助于纤维化及其并发症的发展。这些分子包括但不限于PDGF、TGFβ、CTGF、MMP、TIMP和胶原(Friedman,S.L.,NatRevGastroenterolHepatol.7(8):425-36(2010))。常见的抗纤维化策略是抑制体内的许多纤维化相关分子之一的调节。抑制一种纤维化相关分子将提供一些抗纤维化功效；然而，因为纤维形成是与涉及许多纤维形成分子的多种途径相关的复杂过程，所以这种方法不会高效地停止或逆转纤维化。多个纤维化相关分子的同时抑制或下调将表现出强的抗纤维化功效，然而，难以在生理条件下同时靶向多个分子，特别是通过利用单个药物分子。因此，本专利技术的目的是提供用于治疗纤维化疾病包括肝纤维化和胰腺纤维化的组合物和方法。本专利技术的另一个目的是提供用于在生理条件下同时抑制或下调多种纤维化相关分子的组合物和方法。本专利技术的另一个目的是提供用于降低、抑制或逆转肝纤维化和其它疾病如肝硬化及其并发症的组合物和方法。本专利技术的又一个目的是提供用于降低或抑制肝脏炎症的方法和组合物。本专利技术的另一个目的是治疗其它器官的纤维化及其相关并发症，例如胰腺纤维化、慢性胰腺炎及其并发症如疼痛的方法。
技术实现思路
已经发现促凋亡剂如激动性TRAIL受体的配体和激动剂可以诱导或增加引起纤维化和潜在疾病的细胞凋亡，潜在疾病例如特征为纤维化、肝硬化或其并发症的本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗个体的纤维化或肝脏疾病的方法，包括向个体施用有效量的促凋亡剂以诱导肝星状细胞、胰星状细胞、肌成纤维细胞、髓成纤维细胞、活化的内皮细胞或活化的上皮细胞中的细胞凋亡，从而产生或诱导过量的细胞外基质，其导致器官或组织不希望的结疤、肝硬化或其后果例如腹水或疼痛。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.21 US 61/982,207;2014.05.08 US 61/990,530;1.用于治疗个体的纤维化或肝脏疾病的方法，包括向个体施用有效量的促凋亡剂以诱导肝星状细胞、胰星状细胞、肌成纤维细胞、髓成纤维细胞、活化的内皮细胞或活化的上皮细胞中的细胞凋亡，从而产生或诱导过量的细胞外基质，其导致器官或组织不希望的结疤、肝硬化或其后果例如腹水或疼痛。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述不希望的结疤为肝脏的纤维化或肝硬化。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述不希望的结疤为胰腺的纤维化。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述不希望的结疤为肺的纤维化。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述不希望的结疤为皮肤的纤维化。6.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述促凋亡剂包括TRAIL激动剂，其被并入或包在纳米颗粒、微粒、胶束、脂质体、合成脂蛋白颗粒、或碳纳米管、凝胶或悬浮液、具有与其结合或其中并入有TRAIL激动剂的包衣、或装置中，其中TRAIL激动剂共价结合或连接装置表面、在所述表面上的聚合包衣下混合或应用、或在植入的同时物理应用至所述装置。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述促凋亡剂被配制用于延迟释放、持续释放或改进释放。8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述促凋亡剂包括激动性TRAIL抗体、其类似物、其衍生物或其片段。9.根据权利要求8所述的方法，其中聚乙二醇化TRAIL包括三聚体TRAIL，其包含有利于在N-末端形成三聚体的拉链氨基酸基序；和PEG或其衍生物，其中所述PEG结合到三聚体TRAIL的一个单体的N末端。10.根据权利要求8或9所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：李康春，
申请(专利权)人：THERALY制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US