本发明专利技术涉及一种新颖天然产物３－甲基－７，８－二羟基异色满酮－４的合成方法。本发明专利技术以２，３－二甲氧基苯甲醇为原料，经溴代得６－溴－２，３－二甲氧基苯甲醇，再与２－溴丙酸乙酯醚化得２－（６－溴－２，３－二甲氧基苄氧基）丙酸乙酯，水解得到２－（６－溴－２，３－二甲氧基苄氧基）丙酸，再在有机锂试剂作用下发生亲核加成反应，得到３－甲基－７，８－二甲氧基异色满酮－４，最后脱甲基得目标化合物３－甲基－７，８－二羟基异色满酮－４。
【技术实现步骤摘要】
,8－二羟基异色满酮－4的合成方法
本专利技术属于化学合成领域，涉及一种新颖天然产物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的合成方法。
技术介绍
本专利技术人在前期对香蕉皮的研究中发现，其提取有效部位具有降压活性，见专利CN1857530A。本专利技术人在对香蕉皮药用部位的进一步研究中提取分离到一个新的有效成分3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4，结构式如下 在对化合物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的药理试验中发现，其具有良好的抗高血压活性，降压效果与卡托普利相当，见专利(申请号)200710019203.5。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的化学合成方法。本专利技术合成方法以2，3-二甲氧基苯甲醇(I)为原料，经溴代得到6-溴-2，3-二甲氧基苯甲醇(II)，再与2-溴丙酸乙酯醚化得2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸乙酯(III)，水解得到2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸(IV)后，在有机锂试剂作用下发生亲核加成反应，得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)，最后脱除甲基得到目标化合物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4(VI)。 本专利技术合成方法所述的6-溴-2，3-二甲氧基苯甲醇(II)的制备采用常规的溴化方法，以2，3-二甲氧基苯甲醇(I)为原料，溶剂可以为四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃，反应试剂为溴素或NBS，反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为2小时至12小时，不用引发剂或引发剂可以为偶氮二异丁腈(ABIN)、过氧苯甲酰(BPO)或直接以光引发。本专利技术合成方法所述的2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸乙酯(III)的制备采用常规的醚化方法，以6-溴-2，3-二甲氧基苯甲醇(II)和2-溴丙酸乙酯为原料，反应溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯、DMF、DMSO、HMPT或液氨，反应试剂可以为无水碳酸钾、无水氟化钾、甲醇钠、乙醇钠、钠、氢化钠或氨基钠，反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为2小时至24小时。本专利技术合成方法所述的2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸(IV)采用常规方法水解2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸乙酯(III)制备，使用的碱可以为5％-50％浓度的NaOH、KOH或LiOH，溶剂为甲醇、乙醇、水、或前三者的混合溶液，反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为1小时至24小时。本专利技术合成方法所述的3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)是用2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸(IV)或其锂盐在有机锂作用下发生亲核加成反应制得。有机锂试剂可以为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，有机锂试剂用量可以为2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸的1～3倍当量。反应溶剂可以为THF、乙醚、CH2Cl2，反应温度可在-110℃到室温之间选择合适的温度，反应时间为1小时至12小时。本专利技术合成方法所述的2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸锂盐的制备是将2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸(IV)在LiOH溶液如甲醇、乙醇或水溶液中中和，再除去溶剂得到干燥的2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸锂。下一步反应的有机锂试剂用量可以为2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸的1～2倍当量。本专利技术所述的3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4(VI)的制备，是由3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)脱除甲基得到。使用的试剂为无机酸如氢溴酸、盐酸、磷酸或多聚磷酸，或者用路易斯酸如三氯化铝、三溴化硼或三氟化硼，溶剂可以为硝基苯、二硫化碳、苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃，或直接以无机酸为溶剂，反应温度可在0℃与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为1小时至12小时。具体实施例方式下面的具体实施例可更详细说明本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。实施例16-溴-2，3-二甲氧基苯甲醇(II)的制备2，3-二甲氧基苯甲醇16.8g，溶于200mL四氢呋喃，加入NBS17.8g，加入少许BPO引发，微沸回流3小时，抽滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(15∶1)洗脱，得6-溴-2，3-二甲氧基苯甲醇，浅黄色固体16.1g，收率70.9％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.85(s，3H，-OCH3)，3.90(s，3H，-OCH3)，4.82(s，2H，-CH2OH)，6.77(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.26(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)。MS(EI m/z)247IR(KBr)，cm-13456，3414，3302，2931，2974，1633，1574，1477，263，1226，1016。实施例22-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸乙酯的(III)的制备12.4g 6-溴-2，3-二甲氧基苯甲醇溶于100mLDMF，加入1.5gNaH，室温搅拌，滴加9.5g 2-溴丙酸乙酯，4小时后结束反应。将反应液倒入200mL饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取，每次50mL，萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(8∶1)洗脱，得2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸乙酯无色透明溶液14.5g，收率84.0％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.31(t，3H，J＝7.1Hz，-CH3)，1.31(d，3H，J＝6.8Hz，-CH3)，3.84(s，3H，-OCH3)，3.89(S，3H，-OCH3)，4.15(q，1H，J＝6.8Hz，-CH-)，4.23(q，2H，J＝7.1Hz，-CH2-)，4.57(q，1H，J＝9.9Hz，-CH2-)，4.92(d，1H，J＝9.9Hz，-CH2-)，6.78(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.27(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)。MS(EI m/z)347实施例3 2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸的(IV)的制备将34.7g的2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸乙酯加入200mL含有20gNaOH的50％甲醇溶液，加热回流4小时，减压蒸除甲醇，用2N的盐酸调pH值至1，乙醚萃取，每次50mL，萃取3次，合并乙醚液，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-(6-溴-2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸，白色固体31.9g，定量反应。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(d，3H，J＝6.7Hz，-CH3)，3.85(s，6H，-OCH3)，4.09(q，1H，J＝6.7Hz，-CH-)，4.57(q，1H，J＝10.1Hz，-CH2-)，4.89(d，1H，J＝10.1Hz，-CH2-)，6.96(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.30(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)。MS(EI m/z)319IR(KBr)，cm-13488，3415，2938，1727，1638，1620，1476，1274，1232，1089，1016。实施例43-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)的制备8.0g 2-(6-溴-2，3-二甲氧基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种３－甲基－７，８－二羟基异色满酮－４的合成方法，其特征是：以２，３－二甲氧基苯甲醇为原料，经溴代得到６－溴－２，３－二甲氧基苯甲醇，再与２－溴丙酸乙酯醚化得到２－（６－溴－２，３－二甲氧基苄氧基）丙酸乙酯，水解得到２－（６－溴－ ２，３－二甲氧基苄氧基）丙酸后，在有机锂试剂作用下发生亲核加成反应，得到３－甲基－７，８－二甲氧基异色满酮－４，最后脱除甲基得到目标化合物３－甲基－７，８－二羟基异色满酮－４。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴晓明，黄文龙，刘洁，徐进宜，钱海，饶光玲，傅继华，叶文才，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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