佐匹克隆的制备方法技术

一种佐匹克隆的制备方法，以６－（５－氯－２－吡啶基）－５－羟基－７－氧代－５，６－二氢吡咯并［３，４－ｂ］吡嗪与１－氯甲酰基－４－甲基哌嗪盐酸盐为原料，在无水有机溶剂中，在碱性条件下，以４－取代基吡啶为催化剂反应制得；本发明专利技术的方法采用毒性比较小且不易燃爆的有机溶剂，通过特定的催化剂，使反应彻底，成品纯度高，并取得了理想的收率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的合成方法，具体涉及。
技术介绍
佐匹克隆(Zopiclone)，化学名为(5RS) -6- (5 -氯-2 -吡啶基)-7-氧代-6， 7-二氢-5H-吡咯并吡嗪-5-基4-甲基哌嗪-1-羧酸盐，是法国罗纳普朗克乐安 (Rhone-PoulentRorer)公司研制。属于毗咯环酮类化合物，作为一种已用于临床的新型 非苯二氮卓类镇静催眠药，用于治疗失眠症，尤其适用不能耐受次晨残余作用的患者。作为第三代非苯二氮类催眠药能选择性地作用于BZI受体，产生的遗留效应相对较 小，次晨极少产生"宿睡"现象，不影响次晨的精神活动和动作的机敏度，而且剂量较小， 重复应用也极少积聚，因此较为安全。1975年，美国专利(US3862149)报道以N， N - 二甲基甲酰胺作为溶剂，以氢化钠 作为催化剂，6- (5-氯-2-卩比啶基)-5-羟基-7-氧代-5， 6-二氢吡咯并吡嗪与1 -氯甲酰基-4 -甲基哌嗪为原料来制备佐匹克隆。该方法具有三个问题1.易 燃物品，大规模生产时安全性难以保障；2.收率比较低，粗品收率76%; 3.精制时采用层 析柱，不利于大规模生产。1993年，陈恒昌等报道以二氯甲 烷为溶齐IJ， 6- (5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代—5， 6-二氢卩比咯并 吡嗪与1 -氯甲酰基-4 -甲基哌嗪盐酸盐为原料制备佐匹克隆。该方法主要问题是反应不 彻底，致使成品纯度偏低，杂质含量偏高。1994年，张雅芳等(中国药物化学杂志，1994， 4 (1)， 62-64)报道以无水吡啶为 溶剂，6- (5-氯-2-卩比啶基)-5-羟基-7-氧代-5， 6-二氢吡咯并吡嗪 与1 -氯甲酰基-4 -甲基哌嗪盐酸盐为原料制备佐匹克隆。该方法具有两个问题1.收率 比较低，粗品收率81%; 2.析晶时采用将反应液倒入冰水中，致使吡啶难以回收，如果将 母液(吡啶与水的混合液)弃去，不仅增加成本，同时也不利于环保。3.熔点偏底，达不 到欧洲药典的要求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的合成佐匹克隆的方法，具有安 全可靠，反应时间短，反应收率高，产品质量好的特点。本专利技术的技术方案如下一种，以6 - (5 -氯-2 -吡啶基)-5 -羟基-7 -氧代-5， 6 -二氢吡咯并吡嗪与1 -氯甲酰基-4 -甲基哌嗪盐酸盐为原料，在无水有机溶剂 中，在碱性条件下，以4 -取代基吡啶为催化剂反应制得。反应式如下其中R为叔胺基、C1 C8直链或支链垸烃、C7 C15芳烷烃、C3 C8环烷烃、芳香基。其中，无水有机溶剂是氯代垸、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、N， N -二甲基甲酰胺的一种或几种，优选二氯甲烷。无水有机溶剂用量是6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5， 6-二氢吡咯并 吡嗪的10 50重量倍；优选的无水有机溶剂用量是6- (5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代 -5， 6-二氢吡咯并吡嗪的25 35重量倍。所述的碱性条件使用的是有机碱，具体优选自甲胺、二乙胺、三乙胺、二丙胺、二异 丙胺、环丙胺、环乙胺、苯胺、甲基苯胺、N， N-二甲基苯胺或吡啶之一或组合。有机碱 加量使pH-8-11为宜。所述的催化剂4 -取代基吡啶，选自4 - 二甲胺基吡啶、4 -节基吡啶、4 -吡咯烷基吡 啶、4 -哌啶基吡啶、4- (4-甲基-1-哌啶基)吡啶或4 -吗啉基吡啶之一。优选的，上述制备方法中加入吡啶作为助溶剂，其用量是原料6- (5-氯-2-吡啶基) -5-羟基-7-氧代-5， 6-二氢吡咯并吡嗪的1 2倍(重量)。优选的，催化剂与原料6- (5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5， 6-二氢吡咯并 吡嗪的摩尔比是(0.01 0.5) : 1。优选的，原料6- (5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5,6-二氢吡咯并吡嗪与 l-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐的摩尔比是1 : (1 1. 7)。优选的，反应温度为-IO'C至溶剂体系得沸点。优选的，反应时间是1 4.5小时。更为优选的，反应时间是1.5 3.5小时。 优选的，上述反应结束后，进行以下后处理向反应体系中加纯化水，分层，水层弃去，将二氯甲烷真空浓縮后，加入乙酸乙酯升 温至78'C，加活性炭脱色，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到类白色固体佐匹克隆。所 得产品的高压液相(HPLC)图谱(图1所示)与公知佐匹克隆标准品的高压液相(HPLC) 图谱一致。本专利技术的采用毒性比较小且不易燃爆的的有机溶剂，反应彻底， 成品纯度高，并取得了理想的收率。本专利技术的的技术特点还在于-1. 催化剂的选择，本专利技术经大量的实验以外地发现4-取代基吡啶可以加快佐匹克隆 制备的反应速度，并能减少副反应，从而提高产品的收率和质量。2. 本专利技术催化剂4-取代基吡啶与反应物6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并吡嗪的摩尔比特别优选0.01 0.5 : 1，经实验验证我们发现该摩尔比 低于0. 01 : 1就不能明显地提高反应速度，若高于0. 5 : 1与摩尔比在0. 01 : 1与0. 5 : 1之间对反应速度的提高没有明显的差别，徒然增加了催化剂的投料量，从而增加了生产成本。3. 本专利技术反应温度优选是-l(TC至溶剂体系得沸点，如果低于-l(TC，反应缓慢会发生 副反应，同时还得延长反应时间，额外增加劳动成本。4. 本专利技术反应时间优选是1 4小时，经实验验证我们发现反应时间低于1小时会使 反应不彻底；反应时间高于4.5小时不仅不会提高产品的收率，反而使产品的颜色加深。本专利技术的除具有以上特点外，还具有安全可靠，反应时间短，反 应收率高，产品质量好的特点。附图说明图l是本专利技术所得产品的高压液相(HPLC)图谱，横坐标时间，单位分钟。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但不限于此。实施例l:向500ml反应瓶中依次投入250g 二氯甲垸，10. 0g 6 - (5 -氯-2 -卩比啶基)-5-羟基-7 -氧代-5, 6 - 二氢吡咯并吡嗪，10. 0g 1 -氯甲酰基-4 -甲基哌嗪盐酸 盐，llml吡啶，15ml三乙胺和l.Og 4-二甲胺基吡啶，升温至回流，保温反应1.5小时； 然后，加入100ml纯化水，分层，水层弃去，将二氯甲烷真空浓縮后，加入150ml乙酸乙 酯升温至78t:，加入lg活性炭，搅拌30分钟，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到佐匹 克隆类白色固体13.75g,收率92.9%，含量98.5% (HPLC)。实施例2:向500ml反应瓶中依次投入350g 二氯甲烷，10. 0g 6- (5_氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5， 6-二氢吡咯并吡嗪，10. 0g l-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐，llml吡啶， 15ml二乙胺和2.0g 4-二甲胺基吡啶，升温至回流，保温反应l小时；然后，加入100ml 纯化7jC，分层，水层弃去,将二氯甲垸真空浓縮后,加入150ml乙酸乙酯升温至78'C，加入 lg活性炭，搅拌30分钟，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到佐匹克隆类白色固体14.00g, 收率94.59%，含量98. 3% (HPLC)。实施例3:向500ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种佐匹克隆的制备方法，以６－（５－氯－２－吡啶基）－５－羟基－７－氧代－５，６－二氢吡咯并［３，４－ｂ］吡嗪与１－氯甲酰基－４－甲基哌嗪盐酸盐为原料，在无水有机溶剂中，在碱性条件下，以４－取代基吡啶为催化剂反应制得；反应式如下：＊ ＊＊其中Ｒ为叔胺基、Ｃ１～Ｃ８直链或支链烷烃、Ｃ７～Ｃ１５芳烷烃、Ｃ３～Ｃ８环烷烃、芳香基；其中，无水有机溶剂是氯代烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺的一种或几种，无水有机溶剂用量是６－（５－ 氯－２－吡啶基）－５－羟基－７－氧代－５，６－二氢吡咯并［３，４－ｂ］吡嗪的１０～５０重量倍；优选２５～３５重量倍。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈中南，魏蒲仁，李保勇，任保钢，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]