本发明专利技术涉及一种６－羟基－３－氰基吡啶的制备方法。采用６－羟基烟酸为原料，以１－羟基苯并三氮唑一水合物和二环己基碳二亚胺为缩合剂，与氨水反应制得６－羟基烟酰胺；６－羟基烟酰胺在三聚氯氰作用下发生脱水反应生成６－羟基－３－氰基吡啶粗品，此粗产品中含有少量氰脲酸副产物；将此粗品与对甲苯磺酰氯反应，生成低极性的磺酰化物，经过滤、碱液洗涤除去氰脲酸，６－羟基－３－氰基吡啶磺酰化物经碱水解后释放出６－羟基－３－氰基吡啶。本发明专利技术操作简单，成本低，反应条件易于实现，适合于大规模工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于化学
技术背景6-羟基-3-氰基吡啶(6-hydroxy-3-cyanopyridine)是重要的合成医药、农药、染料等 化合物的中间体。如合成农药吡虫啉、啶虫啉等，其关键中间体是6-氯-3-氯甲基吡啶， 现有的制备方法是以烟酸和3-氰基吡啶为原料，经微生物发酵法转化为6-羟基-3-氰基吡 啶，然后经氯化、还原、氯化得到6-氯-3-氯甲基吡啶。中国专利文件CN1526823 (03158275.3)公开了一种烟酸、氰基吡啶双底物微生物羟基化偶联生产工艺，将菌种 接种到含底物烟酸的发酵培养液中进行转化发酵培养，同时使烟酸转化为6-羟基烟酸，培 养结束后将培养液与菌体分离，分离得到的菌体再加入到含底物3-氰基吡啶的转化液中， 将3-氰基吡啶转化为6-羟基3-氰基吡啶。同类的微生物法还有EP558022， JP06237780。 现有的微生物发酵法对反应容器的洁净度、反应液的酸碱性、反应温度及其他发酵条件都 有较高要求，难于实现大规模工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种操作易于实现、适于大规模生产的。本专利技术，包括6-羟基-3-氰基吡啶粗品的制备和纯化， 步骤如下1. 以6-羟基烟酸为原料，以1-羟基苯并三氮唑一水合物和二环己基碳二亚胺为缩合 剂，与氨水反应制得6-羟基烟酰胺；再将6-羟基烟酰胺在三聚氯氰作用下进行脱水反应生 成6-羟基-3-氰基吡啶粗品。其中，6-羟基烟酸与縮合剂的摩尔比为1: 1 1.5; 6-羟基-烟酰 胺与三聚氯氰的摩尔比为1: 0.3-0.7。 ,其中，縮合剂1-羟基苯并三氮唑一水合物和二环己基碳二亚胺的摩尔比优选为1:1~1.2。2. 将上述6-羟基-3-氰基吡啶粗品与对甲苯磺酰氯反应，生成低极性的磺酰化物，经 过滤、碱液洗涤除去粗品中的氰脲酸，所得6-羟基-3-氰基吡啶磺酰化物再经碱水解，制 得6-羟基-3-氰基吡啶产品。其中，6-羟基-3-氰基吡啶粗品与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1: 0.5 1。因步骤1的6-羟基-3-氰基吡啶粗产品中含有少量氰脲酸副产物；所以需要通过步骤2 将此粗品与对甲苯磺酰氯反应，生成低极性的磺酰化物，经过滤、碱液洗涤除去氰脲酸， 6-羟基-3-氰基吡啶磺酰化物经碱水解后释放出6-羟基-3-氰基吡啶。以上各步的反应需要在有机溶剂存在下进行的，可根据本领域常规技术确定。下面结合各步的反应式对本专利技术做进一步详细说明: 以上步骤1中， (1) 6-羟基烟酰胺的制备反应式如下时'<formula>formula see original document page 4</formula>6-羟基烟酸与縮合剂的摩尔比为1: 1~1.5，反应温度为0'C 50。C，反应时间为1 4小(2) 6-羟基-3-氰基吡啶粗品制备反应式如下:.<formula>formula see original document page 4</formula>6-羟基-烟酰胺与三聚氯氰的摩尔比为1: 0.3~0.7，反应温度为0。C 50。C，反应时间为 0.5~3小时。以上步骤2中，CN(3) 6-羟基-3-氰基吡啶粗品与对甲苯磺酰氯的反应式如下<formula>formula see original document page 4</formula>6-羟基-3-氰基吡啶粗品与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1: 0.5~1，对甲苯磺酰氯与三乙胺(Et3N)的摩尔比为h 1~2，反应温度为0'C 50。C，反应时间为0.5~3小时。 (4)得6-羟基-3-氰基吡啶磺酰化物碱水解的反应式如下<formula>formula see original document page 4</formula>6-羟基-3-氰基吡啶磺酰化物与NaOH的摩尔比为1: 1~6，反应温度为0°C~40°C，反 应时间为0.5-3小时。以上各反应式中，所用试剂的縮写表示如下DCC: 二环己基碳二亚胺DMF: N,N-二甲基甲酰胺(有机溶剂)Et3N:三乙胺。 本专利技术的优良效果在于/.本专利技术的6-羟基-3-氰基吡啶产品纯度高，收率高。2.本专利技术发现对于6-羟基烟酰胺来说三聚氯氰的脱水效果是最好的，其他的脱水剂如 三氯氧磷、氯化亚砜、醋酑等在反应后都生成了复杂的产物。丄本专利技术的方法操作简单，成本低，反应条件易于实现，适合于大规模工业生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但不限于此。 实施例h(1) 将6-羟基-烟酸905g投入反应器中，依次加入N，N-二甲基甲酰胺5升和1-羟基 苯并三氮唑一水合物1190g，搅拌均匀，水浴20。C—3CTC下分批加入二环己基碳二亚胺 1600g,加毕，继续搅拌2小时，离心分离，并以N，N-二甲基甲酰胺1升洗涤滤饼，合并 滤液，分批加入氨水1.5升，加毕，继续搅拌0.5小时。离心分离，得白色固体6-羟基-烟酰胺，8(TC烘干，称重628g;母液8(TC减压浓縮至一半体积，加水1.5升，放置，析 出固体，离心分离得产物134.5g，合并收率85%。(2) 将6-羟基-烟酰胺卯0g投入反应器中，加入N,N-二甲基甲酰胺7.5升，搅拌均 匀，水浴20。C一3(TC下分批加入三聚氯氰600g，加毕，继续搅拌1小时，分批加入水3 升，再搅拌反应1小时，离心分离，并以水1升洗涤滤饼，得浅黄色固体548g，合并滤 液8(TC减压浓縮至一半体积，加水5升，放置，析出固体，离心分离得产物154g，总粗 收率90%,经检测，其中6-羟基-3-氰基吡啶的含量为70-75%。(3) 将上步所得6-羟基-3-氰基吡啶粗品665g投入反应器中，加入二氯甲垸10升和 三乙胺780mL，搅拌均匀，水浴2(TC—30。C下分批加入对甲苯磺酰氯850g，加毕撤去水 浴，继续搅拌l小时，过滤除去氰脲酸和三乙胺盐酸盐，二氯甲垸层依次以水洗，饱和碳 酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物为棕色固体960g， 得6-羟基-3-氰基吡啶磺酰化物，该磺酰化物中6-对甲苯磺酰氧基-3-氰基吡啶和1-对甲苯 磺酰基-3-氰基吡啶酮的含量比例接近l: 1 (根据高效液相色谱归一化法测定)。(4) 将上步所得6-羟基-3-氰基吡啶磺酰化物800g投入反应器中，加入N，N-二甲基 甲酰胺2.5升和6M氢氧化钠溶液2.5升，20'C—3(TC搅拌反应1小时，TLC显示反应完 全，以浓盐酸调pH3-4，静置过夜，过滤收集固体，依次以水洗，少量甲醇洗，固体60。C 干燥，得6-羟基-3-氰基吡啶产品，称重280g，收率80%。实施例2:(1) 将6-羟基-烟酸905g投入反应器中，依次加入四氢呋喃5升和1-羟基苯并三氮 唑一水合物1190g，搅拌均匀，水浴2(TC—30'C下分批加入二环己基碳二亚胺1600g，加 毕，继续搅拌2小时，离心分离，并以四氢呋喃l升洗涤滤饼，合并滤液，分批加入氨水 1.5升，加毕，继续搅拌l小时。离心分离，得白色固体6-羟基-烟酰胺，8(TC烘干，称重 560g;母液7(TC减压浓縮至一半体积，加水1.5升，放置，析出固体本文档来自技高网...
【技术保护点】
６－羟基－３－氰基吡啶的制备方法，包括６－羟基－３－氰基吡啶粗品的制备和纯化，步骤如下：（１）以６－羟基烟酸为原料，以１－羟基苯并三氮唑一水合物和二环己基碳二亚胺为缩合剂，与氨水反应制得６－羟基烟酰胺；再将６－羟基烟酰胺在三聚氯氰作 用下进行脱水反应生成６－羟基－３－氰基吡啶粗品；其中，６－羟基烟酸与缩合剂的摩尔比为１∶１～１．５；６－羟基－烟酰胺与三聚氯氰的摩尔比为１∶０．３～０．７；（２）将上述６－羟基－３－氰基吡啶粗品与对甲苯磺酰氯反应，生成低极性的磺酰化 物，经过滤、碱液洗涤除去粗品中的氰脲酸，所得６－羟基－３－氰基吡啶磺酰化物再经碱水解，制得６－羟基－３－氰基吡啶产品；其中，６－羟基－３－氰基吡啶粗品与对甲苯磺酰氯的摩尔比为１∶０．５～１。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张大同，陈妍，
申请(专利权)人：山东轻工业学院，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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