一种高纯度丙泊酚的制备方法技术

本发明专利技术提供一种高纯度丙泊酚的制备方法，包括如下步骤：S1在强碱催化条件下，通式(I)所示化合物在溶剂中加热发生脱羧反应，调酸后得到含丙泊酚的溶液体系；S2对所述含丙泊酚的溶液体系进行萃取和碱洗后，减压蒸馏得到高纯度丙泊酚。本发明专利技术属于医药技术领域，本发明专利技术提供的制备方法具有原料来源广泛、成本低廉、反应条件温和、产物杂质种类少，产物质量高，纯度高于99.0％，能满足原料药的要求。

Method for preparing high purity propofol

The invention provides a preparation method of high purity of propofol, which comprises the following steps: S1 in alkali catalyzed general formula (I) compounds in solvent heating decarboxylation reaction occurs, obtain solution system containing propofol after acid solution; the S2 system containing propofol extraction and alkali washing after vacuum distillation to obtain high purity of propofol. The invention belongs to the technical field of medicine, the preparation method provided by the invention has wide raw material sources, low cost, mild reaction conditions, less impurities, high product quality, purity higher than 99%, can meet the requirements of raw materials.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种高纯度丙泊酚的制备方法。
技术介绍
丙泊酚又名双异丙酚、二异丙酚，化学名为2，6-二异丙基苯酚。丙泊酚是目前临床上普遍用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静、辅助硬膜外麻醉等的一种快速、短效静脉麻醉药。丙泊酚及其注射液在麻醉药领域发挥着重大作用，具有起效快，血浆清除率高，血药浓度降低快，适合连续输注给药，麻醉后苏醒迅速平稳，无精神症状，极少引起术后恶心呕吐，完全、副作用少等优点。丙泊酚的传统制备工艺采用苯酚或2-异丙基苯酚与丙烯在高温高压条件下进行烷基化反应，一步合成制得丙泊酚粗品，在US4447657、US3367981、US3051762等专利文献中均已有报道，该合成工艺成熟、原料便宜，但存在如下缺点：反应条件苛刻，反应非常剧烈，丙泊酚的反应选择性较低，粗品的纯度只能达到60-75％，主要的杂质包括2,4-和2,5-二异丙基苯酚、2,4,6-三异丙基苯酚和1-异丙基-2,4-二异丙基苯，杂质的结构极其相似，物理和化学差异均较小。对于如何将丙泊酚粗品精制变成纯度为99％以上的高纯度丙泊酚，已有大量研究，如US5589598、US5175376、EP0511947、WO9610004、CN102731265及CN100569720专利文献中报道的精制方法包括：精馏纯化法、低温结晶纯化法、柱色谱法和酯化水解法。然而，上述精制方法存在操作步骤长，分离效果较差，处理时间长，设备要求高等缺点，并且很容易导致氧化杂质3,3′,5,5′-四异丙基联苯酚和丙泊酚-1,4-苯醌超标，而氧化杂质由于毒性大是药用丙泊酚的核心关注和控制的杂质。为达到减少杂质种类和提高丙泊酚纯度的目的，已有大量研究对传统制备工艺进行改进。中国专利申请CN102603488公开了以2,6-二异丙基苯胺为原料，与亚硝酸钠反应，再水解得到丙泊酚的制备工艺。中国专利申请CN104649867公开了以对硝基苯酚原料，在酸催化下与异丙醇或2-卤代丙烷发生经傅克反应，再经酰化、还原、重氮化、分解和水解反应得到丙泊酚的制备工艺。这两条制备工艺均存在原料不易获得、生产成本昂贵的不足。专利文献WO2011161687公开了一种以对羟基苯甲酸为原料，在无机酸催化下与烷基化试剂反应得到4-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸，然后再在高沸点溶剂和催化剂氢氧化钠的存在下，高温脱羧得到较高纯度的丙泊酚。该工艺的操作简单，成本低，能产业化生产纯度较高的丙泊酚，但脱去羧基定位基时条件苛刻，需要强碱高温反应长时间。鉴于现有的丙泊酚制备方法存在不足，提供一种操作简单、原料来源充足、适于产业化生产高纯度丙泊酚的制备方法具有重要意义。
技术实现思路
为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种高纯度丙泊酚的制备方法，具有操作简单、原料来源充足、适于产业化生产、杂质去除简单、产物纯度高等优点。本专利技术中，高纯度指纯度高于99.0％。本专利技术提供一种高纯度丙泊酚的制备方法，包括如下步骤：S1在强碱催化条件下，通式(I)所示化合物在溶剂中加热发生脱羧反应，调酸后得到含丙泊酚的溶液体系；S2对所述含丙泊酚的溶液体系进行萃取和碱洗后，减压蒸馏得到高纯度丙泊酚；其中，R选自本专利技术的制备路线图如图1所示，本制备路线可能存在的杂质及除去方法如下：优选地，所述通式(I)所示化合物的R为即4-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸异丙醇酯，由对羟基苯甲酸与异丙醇在酸催化剂和/或脱水剂作用下反应得到，反应温度为40～90℃。更优选地，反应温度为60～80℃。4-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸异丙醇酯的制备路线图如图2所示，本制备路线可能存在的杂质及除去方法如下：优选地，所述通式(I)所示化合物的R为即4-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸叔丁醇酯，由对羟基苯甲酸与叔丁醇在脱水剂作用下发生酯化反应生成酯后，在酸催化剂作用下，与异丙醇反应得到，反应温度为40～100℃。更优选地，反应温度为60～80℃。4-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸叔丁醇酯的制备路线图如图3所示，本制备路线可能存在的杂质及除去方法如下：优选地，所述加热温度为40～100℃，时间为4～10h；更优选地，加热温度为60～80℃，时间为5～7h。优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水、丙酮、乙二醇和二甲基甲酰胺中的一种或多种；更优选地，溶剂为异丙醇水溶液或叔丁醇水溶液。优选地，所述强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶或氢氧化钡；更优选地，强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。优选地，所述脱水剂选自氯化亚砜、乙酰氯、三氯氧磷、草酰氯、三溴氧磷、二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。优选地，所述酸催化剂选自甲苯磺酸、二甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸或硝酸。优选地，所述萃取溶剂选自甲苯或乙酸乙酯。优选地，所述碱洗的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。与现有技术相比，本专利技术的有益效果包括：(1)本专利技术方法以对羟基苯甲酸为起始原料，通过生成4-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸异丙醇酯或4-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸叔丁醇酯作为中间体，然后再反应生成丙泊酚，脱羧反应容易，反应条件温和，反应时间短，避免了高温高压反应，操作简单，对生产人员和生产设备的要求低。(2)本专利技术方法制得的产物杂质种类少，产物质量高，纯度高于99.0％，能满足原料药的要求。(3)本专利技术方法的原料来源广泛，成本低廉，性能稳定，满足工业化生产需求。(4)本专利技术方法与专利文献WO2011161687合成工艺相比如下，本专利技术方法的反应条件要求不高，脱羧反应发生更容易，降低了反应温度，杂质去除方法更简单，得到的产物性能好，降低了生产成本。附图说明图1本专利技术方法的制备路线图。图24-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸异丙醇酯的制备路线图。图34-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸叔丁醇酯的制备路线图。图4实施例3所得丙泊酚的HPLC图。图5实施例4所得丙泊酚的HPLC图。图6实施例5所得丙泊酚的HPLC图。具体实施方式为了本领域技术人员的理解，以下通过具体实施例结合附图对本专利技术做进一步详细的描述。实施例14-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸异丙醇酯的制备将276.2g对羟基苯甲酸(2.0mol)溶解于1.1L异丙醇中，搅拌，加入1mL氯化亚砜后，再缓慢滴加入300mL硫酸，加热升温到72℃反应5h，将体系用活性炭处理，过滤，滤液减压浓缩；然后用700mL甲苯溶解，有机层用300mL×4次5％(w/v)氢氧化钠水溶液洗涤，然后300mL×3次水洗涤至中性；干燥后，减压浓缩，用异丙醚重结晶，真空干燥后，得到397.6g4-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸异丙醇酯。以对羟基苯甲酸计，摩尔收率：75.2％，纯度：99.66％(HPLC)。4-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸异丙醇酯的收率和纯度高。实施例24-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸叔丁醇酯的制备A)将276.2g对羟基苯甲酸(2.0mol)溶解于830mL叔丁醇中，室温搅拌，滴加入3mL草酰氯作为脱水剂，加热升温到65℃反应5h，将体系减压浓缩；然后用600mL乙酸乙酯溶解，有机层用300mL×3次5％(w/v)碳酸氢钠水溶液洗涤，300mL×3次水洗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度丙泊酚的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：S1在强碱催化条件下，通式(I)所示化合物在溶剂中加热发生脱羧反应，调酸后得到含丙泊酚的溶液体系；S2对所述含丙泊酚的溶液体系进行萃取和碱洗后，减压蒸馏得到高纯度丙泊酚；其中，R选自

【技术特征摘要】
1.一种高纯度丙泊酚的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：S1在强碱催化条件下，通式(I)所示化合物在溶剂中加热发生脱羧反应，调酸后得到含丙泊酚的溶液体系；S2对所述含丙泊酚的溶液体系进行萃取和碱洗后，减压蒸馏得到高纯度丙泊酚；其中，R选自2.根据权利要求1所述的高纯度丙泊酚的制备方法，其特征在于：所述通式(I)所示化合物的R为由对羟基苯甲酸与异丙醇在酸催化剂和/或脱水剂作用下反应得到。3.根据权利要求1所述的高纯度丙泊酚的制备方法，其特征在于：所述通式(I)所示化合物的R为由对羟基苯甲酸与叔丁醇在脱水剂作用下发生酯化反应生成酯后，在酸催化剂作用下，与异丙醇反应得到。4.根据权利要求1至3中任一项所述的高纯度丙泊酚的制备方法，其特征在于：所述加热温度为40～100℃，时间为4～10h；优选加热温度为60～80℃，时间为5～7h。5.根据权利要求1至3中任一项所述的高纯度丙泊酚的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水、丙酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐礼锋，曾少群，陈三妹，李庆，岳峰，
申请(专利权)人：广东嘉博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44