一种芬司匹利的制备新方法技术

本发明专利技术公开了一种制备芬司匹利的新方法。其特征在于以甲醇为溶剂，以１－苯基乙胺和丙烯酸甲酯为原料，经过Ｍｉｃｈａｅ加成和Ｄｉｅｃｋｍａｎ缩合，高效地合成原料１－苯基－４－哌啶酮；１－苯乙基－４－哌啶酮通过Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反应、Ｃｕｒｔｉｕｓ重排后得到产物芬司匹利。该发明专利技术是一条经济、安全、环保的绿色路线，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属医药
，具体涉及一种制备芬司匹利的新方法。
技术介绍
本专利技术的
技术介绍
如下美国专利(US3399192)采用4-哌啶酮生成1-氧杂-3,8-二氮杂螺癸-2-酮，然后再和l-氯-2-苯基乙垸反应生成芬司匹利。在这条合成路中，先将4-哌 啶酮生成4-羟基-4-(l-硝基)甲基哌啶，然后使用雷铌镍高压加氢还原硝基成氨 基。雷铌镍高压加氢还原是一步易燃易爆的反应，雷铌镍在使用中特别容易自然 起火发生爆炸，工业化生产很危险，需要特殊的防爆车间生产。4-羟基-4-(l-氨 基)甲基哌啶和光气闭环生成l-氧杂-3,8-二氮杂螺癸-2-酮。光气是一种剧毒 的化学毒气(曾经作为化学武器在战争中使用)，生产中需特殊的生产车间同时合 成光气用特殊的管道输送使用，如果发生泄漏非常危险。然后l-氧杂-3,8-二氮杂 螺癸-2-酮和l-氯-2-苯基乙垸反应生成芬司匹利，该步反应收率低、副产物 多，产物要多次重结晶，增加了芬司匹利的生产成本。瑞士专利 (US4028351GB1495647)釆用l-苯乙基-4-哌啶酮合成l-苯乙基-4-羟基-4-(l-硝 基)甲基哌啶，也同样使用雷铌镍高压加氢还原成l-苯乙基-4-甲氨基-4-羟基哌 啶，然后和光气反应生成目标产物芬司匹利。存在的生产危险和美国专利是同等 的。最近的Synthetic Communications (24:10, 1483 - 1487)发表论文的合成路线 中同样使用到剧毒的光气，其他原料的价格也十分昂贵。以上资料所述路线均存 在较大危险性，成本高昂，不利于工业化大规模生产。本专利技术的目的是提供一条经济、安全、环保的芬司匹利绿色合成路线，适合 于工业化大规模生产。
技术实现思路
芬司匹利合成路线为用1-苯基乙胺和丙烯酸甲酯为原料，使用乙醇为溶剂 经过Michae加成得到三级胺，三级胺通过Dieckman縮合，高效地合成原料1- 苯基-4-哌啶酮，薄层层析检测未发现原料，说明转化率高，经过重结晶可以得 到纯的l-苯乙基-4-哌啶酮；l-苯乙基-4-哌啶酮通过Reformatsky反应生成1-(2-苯乙基)-4-羟基-4-乙酸乙酯哌啶，然后Curtius重排后得到产物芬司匹利。我们专利技术的是一条全合成Fenspiride的路线，相对于美国和瑞士的专利中使 用高压加氢和光气来说是一条经济、安全、环保的绿色合成路线。具体实施例方式下面通过实施例进一步描述芬司匹利的全合成在100L反应釜中加入40L甲醇，搅拌下投料2-苯乙胺3公斤和丙烯酸甲酯 20L，回流10h，减压蒸去甲醇得双脂胺；双脂胺加水20L，浓盐酸5L溶解，回 流10h，降温至(TC，用20%NaOH中和至pH=12，过滤得淡黄色粉末产物N-苯乙基 -4-哌啶酮；加入1-溴乙酸乙酯5L， TLC检测1-溴乙酸乙酯反应完全，滴加甲苯 -乙醚溶液(1: 2) IOL，搅拌2h， TLC检测N-苯乙基-4-哌啶酮反应完，过滤， 粉末于6(TC真空干燥，产物溶于甲苯5L中，加入85y。水合肼10L，室温反应5天， 减压蒸馏，重结晶得淡黄色晶体；加入4NHC15L，降温至5。C，加入10%%冊2溶 液10L，反应24h，加入氨水中和至中性，甲苯萃取，每次10L，水洗甲苯至中性， 浓縮至粘稠状，石油醚结晶，得到白色粉末，即得芬司匹利。权利要求1、一种制备芬司匹利的新方法，其特征在于以乙醇为溶剂，以1-苯基乙胺和丙烯酸甲酯为原料，经过Michae加成得到三级胺，三级胺经Dieckman缩合，高效地合成原料1-苯基-4-哌啶酮；1-苯乙基-4-哌啶酮通过Reformatsky反应、Curtius重排后得到产物芬司匹利。2、 根据权利要求l所述的制备芬司匹利的方法，其特征是以1-苯基乙胺和丙烯 酸甲酯为原料，以乙醇原料比l: l为溶剂，经过Michae加成得到三级胺。3、 根据权利要求1所述的制备芬司匹利的方法，其特征是三级胺经Dieckman 缩合，合成原料l-苯基-4-哌啶酮。4、 根据权利要求l所述的制备芬司匹利的方法，其特征是l-苯乙基-4-哌咬酮通 过Reformatsky反应、Curtius重排后得到产物。全文摘要本专利技术公开了一种制备芬司匹利的新方法。其特征在于以甲醇为溶剂，以1-苯基乙胺和丙烯酸甲酯为原料，经过Michae加成和Dieckman缩合，高效地合成原料1-苯基-4-哌啶酮；1-苯乙基-4-哌啶酮通过Reformatsky反应、Curtius重排后得到产物芬司匹利。该专利技术是一条经济、安全、环保的绿色路线，适合于工业化生产。文档编号C07D498/10GK101376661SQ200810120749公开日2009年3月4日 申请日期2008年9月11日 优先权日2008年9月11日专利技术者军 巫 申请人:宁波保税区欣诺生物技术有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备芬司匹利的新方法，其特征在于以乙醇为溶剂，以１－苯基乙胺和丙烯酸甲酯为原料，经过Ｍｉｃｈａｅ加成得到三级胺，三级胺经Ｄｉｅｃｋｍａｎ缩合，高效地合成原料１－苯基－４－哌啶酮；１－苯乙基－４－哌啶酮通过Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反应、Ｃｕｒｔｉｕｓ重排后得到产物芬司匹利。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：巫军，
申请(专利权)人：宁波保税区欣诺生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：97[中国|宁波]