本发明专利技术涉及新的具有正变构ＧＡＢＡ↓［Ｂ］受体（ＧＢＲ）调节剂作用的化合物，制备所述化合物的方法，以及它们任选与ＧＡＢＡ↓［Ｂ］受体激动剂组合，在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠障碍和肠易激惹综合征（ＩＢＳ）中的应用。该化合物由通式（Ⅰ）表示，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如说明书所定义。例如，Ｒ↑［１］可以是苯基，Ｒ↑［２］可以是二甲基氨基吡咯烷－１－基，Ｒ↑［３］可以是烷氧基，和Ｒ↑［４］可以是烷基、ａｉ芳烷基、芳氧基烷基、芳氧基或杂环烷基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的具有正变构GABAB受体(GBR)调节剂作用的化合 物，制备所述化合物的方法，以及它们在抑制暂时性食管下端括约肌松 弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠障碍和肠易激惹综合征 (IBS)中的应用。
技术介绍
食管下端括约肌(LES)易于间歇性松弛。因而，由于在那时机械屏 障暂时性消失，使得胃中的流体能够进入食管，从而发生下文中称为"反 流"的现象。胃食管反流疾病(GERD)是最为普遍的上胃肠道疾病。目前的药物疗 法目的在于减少胃酸分泌，或者中和食管中的酸.现已认为反流的主要 机理取决于低渗的食管下端括约肌.然而，最近的研究(例如， 腺/画:^De"f (7夠G"Wraew^y)/. L535)已经表明大多数的反流事件发生于暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR)期间，即该松弛不 是由吞咽引发的。还已发现经常性的胃酸分泌在患有GERD的患者中是 正常的。因此，需要一种治疗方法以降低TLESR的发病率，并由此预防反流o现已发现GABAB-受体激动剂能够抑制TLESR,这点在W098/ 11885 Al中已经得到了公开。GABA(4-氨基丁酸)是一种中枢和外周神经系统的内源性神经递质。 通常将GABA受体分为GABAa和GABAe受体亚型。GABAb受体属于 G-蛋白偶联受体(GPCRs)超家族。研究最多的GABAB受体激动剂巴氯芬(4-氨基-3-(对氯苯基)丁酸； 7^开于CH 449046中)用作解痉药。EP 356128 A2描述了 GABAB受体激动剂(3-氨基丙基)甲基次膦酸在治疗中的应用，特别是在治疗中枢神经 系统障碍中的应用。EP 463969 Al和FR 2722192 Al公开了在丁基链的3-碳上具有不同 杂环取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833 AI公开了与GABAB受体 位点有高度亲和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP 399949 Al公开了 (3-氨基丙基)曱基次膦酸的衍生物，它们被描述为有效的GABAs受体激动 剂。在WO 01 / 41743 Al和WO 01 / 42252 Al中还分别公开了其他的 (3-氨基丙基)曱基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸.在丄Me丄C/zem. (7"5人 3S, 3"7-33"中讨论了几种次膦酸类似物关于它们与GABAB受体亲和 力的构效关系。在5/owg. c^We丄CTzem.丄e仏<79卯」，S， 3059-30" 中讨论了亚石黄酸类似物及其GABAb受体活性。关于GABAs配体更为综 合寸生的4苗述可参见 Cw t . A/e<i, C7zew.-Cewfra/ A^rvom1 Sj^stew04^^《# Wj2^TV夕源斧已公开了 2，6-二叔丁基-4-(3-羟基-2,2-二曱基丙基)苯酴(CGP7930)和 3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2,2-二曱基丙醛(公开于US 5,304, 685中) 能够对天然和重组的GABAB受体活性产生正变构调节(5"o"e(y/or已描述了 N，N-二环戊基-2-曱基硫烷基(sulfanyl)-5-硝基-嘧啶-4,6-二 胺能够对GABAB受体产生正变构调节(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307(2003), 322-330)。最近有关 GPCR 变构调节的综述可参见Expert专利技术概述本专利技术提供了通式(I)的化合物:<formula>formula see original document page 21</formula>W表示C广do烷基；Crdo烯基；(:2-。1()炔基；或C3-do环烷基， 任选各自被一个或多个d-do烷氧基，CVdo环烷基、d-do硫代烷氧 基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、或 者一个或两个芳基或杂芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个CrCu)烷基、c2-c10 烯基、CVdo炔基、C3-do环烷基、d-do烷氧基、Crdo硫代烷氧基、 S02R7、卣素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的r/中使用的 任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卣素、d-do烷基、c广do烷 氧基或CVdo硫代烷氧基取代，其中所述d-d。烷基可进一步被一个或 两个芳基或杂芳基取代；RZ表示NRSR65R 表示(Vd。烷氧基，任选被一个或多个d-d。硫代烷氧基、C3-do 环烷基、酮基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；任选各自被一个或多个d-do烷氧基、d-do硫代烷氧基、C3-Cu)环烷基、酮基、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-Cu)烷基、C2-C10烯基、C2-d。炔基、C3-do环烷基、d-c!o烷氧基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基，硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R3表示氨基，任选被d-C!o烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10环烷基单或双取代；R4表示d-do烷基；CVd。烯基；C2-do炔基；C广do烷氧基；或 C3-d。环烷基，任选各自被一个或多个d-do烷氧基、C3-d。环烷基、 d-do硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、酮基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 co2r10、 cor10、腈、s02nr8r9、 sc^r11, nr8s02r9、 nr8c=onr9、 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个d-Cu)烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-d。环烷基、d-d。烷氧基、CVdo硫代烷氧基、 卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 s02NR8R9、nr8so2r9、 co2r1q、 so3r7、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个 卣素、d-do烷基、C广do烷氧基或d-do硫代烷氧基取代，其中所述 Crd。烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；115表示C广d。烷基；C2-do烯基；C2-d。炔基；或C3-do环烷基， 任选各自被一个或多个Crdo烷氧基、CVd。环烷基、d-do硫代烷氧 基、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、腈、或 者一个或两个芳基或杂芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C!-C!o烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-do环烷基、C广d。烷氧基、d-d。硫代烷氧基、 卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 c02R1C)、腈， 或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R6表示d本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基；或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，任选各自被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［９］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或 Ｒ↑［１］表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［９］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的Ｒ↑［１］中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基取代，其中所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代； Ｒ↑［２］表示ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］； Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基，任选被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、 酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［９］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代； Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基；或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，任选各自被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［９］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或 Ｒ↑［３］表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：U鲍尔，W布赖尔斯福特，L古斯塔夫森，T斯文森，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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