注射用头孢西丁钠粉针制剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用头孢西丁钠粉针制剂的制备方法，属于医药技术领域，包括以下几个步骤：步骤（1），制备无菌成钠剂溶液备用；步骤（2），制备无菌头孢西丁酸溶液备用；步骤（3），结晶、干燥；步骤（4），不同规格制剂分装。本发明专利技术提供一种注射用头孢西丁钠粉针制剂的制备方法，通过改进结晶工艺使制备的头孢西丁钠粉针制剂具备纯度高、粒度分布均匀、色级、澄清度高、药用效果好、收益高、稳定性高等优势。

Preparation method of Cefoxitin Sodium for Injection injection

The invention discloses a Cefoxitin Sodium for Injection powder preparation method, which belongs to the technical field of medicine, including the following steps: (1), the preparation of sterile sodium solution for standby; step (2), the preparation of sterile cefoxitin acid solution (3), alternate steps; crystallization and drying steps (4;), different specifications of packaging preparation. The invention provides a Cefoxitin Sodium for Injection powder preparation method, cefoxitin sodium for injection by improved formulations of crystallization process of the preparation with high purity and uniform particle size distribution, color, clarity, high medicinal effect, high yield, high stability and advantages.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及头孢菌素类药的制备方法，尤其涉及一种注射用头孢西丁钠粉针制剂的制备方法。
技术介绍
头孢西丁钠是头霉素类抗生素，是一种甲氧头孢菌素，经半合成制得的一类新型抗生素，其母核与头孢菌素相似，且抗菌性能也类似，习惯上被列为第二代头孢菌素，头孢西丁钠同时兼备安全性和疗效显著两大优势，对主要临床致病菌具有广泛的抗菌作用，是具有良好市场前景的药物。头孢西丁钠对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，具有高度抗β内酰胺酶性质，对大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌的治疗有着显著的效果，同时对葡萄球菌和多种链球菌的治疗也有较好的治疗效果，头孢西丁钠在临床上治疗主要用于敏感细菌所致的肺炎以及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等。目前国内外已经公开了一些制备头孢西丁钠的制备工艺，也对这些制备工艺进行了细化研究，但是制备的头孢西丁钠仍然存在纯度不高、粒度分布不均匀、色级差、澄清度差、药用效果差等缺陷，以至于由此引起临床副作用也比较明显，比如：胃肠道不良反应、长期大剂量使用造成的维生素K、维生素B缺乏。华北制药股份有限公司作为微生物药物技术创新技术创新联盟与新药创新产学研联盟的领军单位，同时联合国内微生物制药领域内的骨干产学研单位，已经建立了比较完善的新药研究开发与产业化体系，主要完善抗生素类药物结晶技术平台和生物技术类药物质量控制技术平台，针对现有的注射用头孢西丁钠粉针制剂的制备方法存在的缺陷进行了研究，从原料到最终的产品整个过程的每个环节均进行了优化，使用先进的技术、设备以及控制和管理系统，保证整个生产过程达到国际先进水平。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种注射用头孢西丁钠粉针制剂的制备方法，通过改进结晶工艺使制备的头孢西丁钠粉体具备纯度高、粒度分布均匀、色级、澄清度高、药用效果好、收益高、杂质含量低、稳定性高等优势。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种注射用头孢西丁钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：包括以下几个步骤：步骤(1)，制备无菌成钠剂溶液备用：在反应罐中加入一定量的溶媒，在指定反应温度下加入无水醋酸钠并搅拌溶解完全，待溶解完全后加入吸附剂并搅拌脱色25～35min，脱色完成后经过无菌过滤得到无菌成钠剂溶液，备用；步骤(2)，制备无菌头孢西丁酸溶液备用：在溶解罐中加入一定量用于溶解西丁酸的溶媒，搅拌冷却至0～8度，在氮气保护下加入西丁酸至溶解完全，待溶解完全后加入吸附剂并搅拌脱色25～35min，脱色完成后加入用于洗涤头孢西丁酸溶液的溶媒进行洗涤，洗涤完成后经过无菌过滤得到无菌头孢西丁酸溶液，备用；步骤(3)，结晶、干燥：首先往无菌结晶罐中加入少量溶媒，边搅拌边同时加入制备好的无菌头孢西丁酸溶液、无菌成钠剂溶液及一定量溶媒，控制滴加速度使总加入时间处于3～4h之间，滴加完毕后进行一次养晶，养晶时间为1～1.5h后，一次养晶结束后缓慢的向结晶液中补加溶媒，待结晶罐降温至0～2度时进行二次养晶，养晶时间为1～1.5h，待二次养晶完毕后，放入过滤洗涤干燥三合一机，松散后转入真空干燥装置中干燥，取样测水分、残留溶媒，合格后得到优质的注射用头孢西丁钠粉体；步骤(4)，不同规格的制剂分装：将步骤(3)中制得的注射用头孢西丁钠粉按照不同规格计量要求分装于无菌西林瓶中，得到注射用头孢西丁钠粉针制剂。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)中的溶媒为甲醇、丙酮中一种或者两种混合。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(1)中所述无水醋酸钠与溶媒质量比为1：9～9.5；吸附剂与无水醋酸钠质量比为1：3～4。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(1)中所述指定反应温度为10～15度。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述指定反应温度为12度。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(2)中所述用于溶解西丁酸的溶媒为甲醇、丙酮的混合液，其中甲醇与丙酮的体积比为1：4～5；西丁酸与用于溶解西丁酸的溶媒的质量体积比为1：10～11；用于洗涤头孢西丁酸溶液的溶媒为甲醇、丙酮的混合液，其中甲醇与丙酮的体积比为1：5～7。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(1)和步骤(2)中所述吸附剂为活性炭、多孔纤维素微球或者球形氨基酸吸附剂中任意一种，且搅拌时间为30min。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(3)中少量溶媒的体积占步骤(1)中溶媒体积的1/5～1/4；步骤(3)中一次养晶过程中加入溶媒的体积是步骤(1)中溶媒体积的7～8倍；步骤(3)中二次养晶过程中补加的溶媒是体积是步骤(1)中溶媒体积的4～5倍；一次养晶和二次养晶的养晶时间均为1h。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(4)中分装过程为：将注射用头孢西丁钠粉清洁脱包后送入B级分装间，在A级无菌环境下将注射用头孢西丁钠粉体按照不同规格计量要求分装于无菌西林瓶中。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步是：与传统工艺制备头孢西丁钠粉针的制备工艺相比，本专利技术改善了结晶工艺使制备的头孢西丁钠粉体具备纯度高、粒度分布均匀、色级、澄清度高、药用效果好、收益高、杂质含量少、稳定性高等优势。首先在制备成钠剂溶液过程中，严格控制反应温度使其处于10～15度之间，同时也严格控制无菌头孢西丁酸溶液制备过程中的反应温度，使其处于0～8度之间，确保无水醋酸钠和西丁酸具有良好的溶解性。步骤(2)中用于溶解西丁酸的溶媒、用于洗涤头孢西丁酸溶液的溶媒均采用的甲醇、丙酮的混合液，通过控制甲醇与丙酮之间不同的配比，可以更好的调节溶媒的极性，提高溶质的溶解度。在步骤(3)结晶、干燥过程中，养晶分为两次进行，可以避免头孢西丁酸晶体在析出过程中出现聚结严重现象，同时使头孢西丁酸溶液与成钠剂溶液始终处于结晶所适宜的浓度范围，这样能够保证最终制备注射用头孢西丁钠粉体的纯度高、粒度分布均匀、稳定性高。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细说明：一种注射用头孢西丁钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：包括以下几个步骤：(1)制备成钠剂溶液备用：在反应罐中加入一定量的溶媒，在指定反应温度下加入无水醋酸钠并搅拌溶解完全，待溶解完全后加入吸附剂并搅拌脱色25～35min，脱色完成后经过无菌过滤得到无菌成钠剂溶液，备用；其中无水醋酸钠与溶媒质量比为1：9～9.5；吸附剂与无水醋酸钠质量比为1：3～4，并严格控制反应温度，使其处于10～15度之间，确保无水醋酸钠具有良好的溶解性。(2)制备无菌头孢西丁酸溶液备用：在溶解罐中加入一定量用于溶解西丁酸的溶媒，搅拌冷却至0～8度，在氮气保护下加入一定量西丁酸至溶解完全，待溶解完全后加入吸附剂并搅拌脱色25～35min，脱色完成后加入用于洗涤头孢西丁酸溶液的溶媒进行洗涤，洗涤完成后经过无菌过滤得到无菌头孢西丁酸溶液，备用；其中用于溶解西丁酸的溶媒为甲醇、丙酮的混合液，其中丙酮与甲醇的体积比为1：4～5；西丁酸与用于溶解西丁酸的溶媒的质量体积比为1：10～11；用于洗涤头孢西丁酸溶液的溶媒为甲醇、丙酮的混合液，其中丙酮与甲醇的体积比为1：5～7，通过控制甲醇与丙酮之间不同的配比，可以更好的调节溶媒的极性，提高溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用头孢西丁钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：包括以下几个步骤：步骤（1），制备无菌成钠剂溶液备用：在反应罐中加入一定量的溶媒，在指定反应温度下加入无水醋酸钠并搅拌溶解完全，待溶解完全后加入吸附剂并搅拌脱色25～35min，脱色完成后经过无菌过滤得到无菌成钠剂溶液，备用；步骤（2），制备无菌头孢西丁酸溶液备用：在溶解罐中加入一定量用于溶解西丁酸的溶媒，搅拌冷却至0～8度，在氮气保护下加入西丁酸至溶解完全，待溶解完全后加入吸附剂并搅拌脱色25～35min，脱色完成后加入用于洗涤头孢西丁酸溶液的溶媒进行洗涤，洗涤完成后经过无菌过滤得到无菌头孢西丁酸溶液，备用；步骤（3），结晶、干燥：首先往无菌结晶罐中加入少量溶媒，边搅拌边同时加入制备好的无菌头孢西丁酸溶液、无菌成钠剂溶液及一定量溶媒，控制滴加速度使总加入时间处于3～4h之间，滴加完毕后进行一次养晶，养晶时间为1～1.5h后，一次养晶结束后缓慢的向结晶液中补加溶媒，待结晶罐降温至0～2度时进行二次养晶，养晶时间为1～1.5h，待二次养晶完毕后，放入过滤洗涤干燥三合一机，松散后转入真空干燥装置中干燥，取样测水分、残留溶媒，合格后得到优质的注射用头孢西丁钠粉体；步骤（4），不同规格制剂分装：将步骤（3）中制得的注射用头孢西丁钠粉按照不同规格计量要求分装于无菌西林瓶中，得到注射用头孢西丁钠粉针制剂。...

【技术特征摘要】
1.一种注射用头孢西丁钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：包括以下几个步骤：步骤（1），制备无菌成钠剂溶液备用：在反应罐中加入一定量的溶媒，在指定反应温度下加入无水醋酸钠并搅拌溶解完全，待溶解完全后加入吸附剂并搅拌脱色25～35min，脱色完成后经过无菌过滤得到无菌成钠剂溶液，备用；步骤（2），制备无菌头孢西丁酸溶液备用：在溶解罐中加入一定量用于溶解西丁酸的溶媒，搅拌冷却至0～8度，在氮气保护下加入西丁酸至溶解完全，待溶解完全后加入吸附剂并搅拌脱色25～35min，脱色完成后加入用于洗涤头孢西丁酸溶液的溶媒进行洗涤，洗涤完成后经过无菌过滤得到无菌头孢西丁酸溶液，备用；步骤（3），结晶、干燥：首先往无菌结晶罐中加入少量溶媒，边搅拌边同时加入制备好的无菌头孢西丁酸溶液、无菌成钠剂溶液及一定量溶媒，控制滴加速度使总加入时间处于3～4h之间，滴加完毕后进行一次养晶，养晶时间为1～1.5h后，一次养晶结束后缓慢的向结晶液中补加溶媒，待结晶罐降温至0～2度时进行二次养晶，养晶时间为1～1.5h，待二次养晶完毕后，放入过滤洗涤干燥三合一机，松散后转入真空干燥装置中干燥，取样测水分、残留溶媒，合格后得到优质的注射用头孢西丁钠粉体；步骤（4），不同规格制剂分装：将步骤（3）中制得的注射用头孢西丁钠粉按照不同规格计量要求分装于无菌西林瓶中，得到注射用头孢西丁钠粉针制剂。2.根据权利要求1所述的注射用头孢西丁钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）中的溶媒为甲醇、丙酮中一种或者两种混合。3.根据权利要求1所述的注射用头孢西丁钠粉针制剂的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：张锁庆，胡利敏，杨梦德，柳世萍，刘海席，刘雪飞，贾玉捷，杜金松，郑宝丽，门红乐，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北;13