作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑-2-胺制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的苯并咪唑‑2‑胺：

As a benzimidazole mIDH1 inhibitor 2 amine

The present invention relates to compounds of formula (I) benzimidazole 2 amine: R1, R2, among R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 and R12 are defined herein, relates to a preparation method of the compound, which can be used for preparing intermediate compounds involved in the preparation of the compounds and to pharmaceutical compositions comprising said compounds and combinations and to the compound as a single agent or in combination with other active ingredients for the treatment or prevention of disease (especially neoplasm) use of pharmaceutical compositions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及如本文所述和所定义的通式(I)的苯并咪唑-2-胺化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物及组合并且涉及所述化合物作为单独试剂或与其它活性成分结合用于制造治疗或预防疾病（特别是赘生物（neoplasms））的药物组合物的用途。专利技术背景本专利技术涉及抑制突变的异柠檬酸脱氢酶1（mIDH1R132H）的化学化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物及组合，涉及所述化合物用于制备治疗或预防疾病用的药物组合物的用途，以及涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物。异柠檬酸脱氢酶（IDH）是细胞代谢中的关键酶，其将异柠檬酸转化成α-酮戊二酸并且属于2个亚类（通过利用不同的电子受体来定义）。其中的两种，异柠檬酸脱氢酶1和2使用NADP(+)作为电子受体。IDH1位于细胞质和过氧化物酶体中，IDH2位于线粒体中，其作为TCA循环的一个组成部分，例如，在以下反应中：异柠檬酸+NADP+α-酮戊二酸+CO2+NADPH+H+。两种酶均以同源二聚体的形式起作用。在多种肿瘤实体（包括胶质瘤、急性骨髓性白血病（AML）、软骨肉瘤、胆管癌、黑色素瘤、前列腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤及其它）中，IDH1或IDH2在不同的氨基酸位置发生突变（BalssJ.ActaNeuropathol.2008年12月;116(6):597-602,MardisER,NEnglJMed.2009年9月10日;361(11):1058-66,AmaryMF,JPathol.2011年7月;224(3):334-43,BorgerDR,Oncologist.2012;17(1):72-9,ShibataT,AmJPathol.2011年3月;178(3):1395-402,GhiamAF,Oncogene.2012年8月16日;31(33):3826,CairnsRA,Blood.2012年2月23日;119(8):1901-3）。此突变总是杂合且互斥的。已经在所述酶的催化域（可靠的2-氧代戊二酸（2-oxoglutarate）配位）中的关键位置处发现了这些点突变中的大部分，例如，IDH1R100、IDH1R132、IDH1G97和IDH2R140、IDH2R172（DangL.,Nature,2009年12月10日;462(7274):739-44）。在胶质瘤中，所有非原发性胶质母细胞瘤中超过70%为IDH1突变的，在92.7%的IDH1突变的肿瘤中，精氨酸被组氨酸替代（IDH1R132H）。（HartmannC,ActaNeuropathol.2009年10月;118(4):469-74）。那些催化残基处的野生型氨基酸的替代导致所述酶的新变体活性（neomorphicactivity），其将α-酮戊二酸转化成R-2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG是代谢废物，但也是肿瘤代谢物（oncometabolite），并且据信其有助于肿瘤发生（DangL.,Nature,2009年12月10日;462(7274):739-44）。在正常细胞中，2-HG仅以非常低的水平产生，但携带IDH突变的细胞会产生高水平的2-HG。在具有IDH突变的肿瘤中也已经发现了大量的2-HG。IDH突变也已经在患有其它具有高2-HG水平的病症的患者中有所表示，例如，在罕见的神经代谢病症（其特征在于超生理水平的2-HG（2-HG酸尿症））中（KranendijkM,Science.2010年10月15日;330(6002):336）。因此，抑制IDH突变及其新变体活性是针对肿瘤及其它IDH突变相关病症的潜在的治疗选择。WO02/092575A1涉及作为膜融合相关事件（如输血）抑制剂的苯并咪唑化合物。WO03/007945A1和WO02/04425A2尤其涉及作为RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂的苯并咪唑化合物。WO2009/059214A1涉及Aβ-结合苯并咪唑衍生物。WO2008/153701A1涉及作为KSP驱动蛋白活性抑制剂的苯并咪唑化合物。WO2005/121132A1涉及具有抗-HCV效果的稠合杂环化合物。EP0385850A2公开了用于治疗心血管疾病和十二指肠溃疡的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑衍生物。WO00/32578A1公开了作为玻连蛋白（vitronectin）受体拮抗剂的苯并咪唑化合物。WO2004/085425A1尤其公开了具有VEGFR/KDR抑制活性的苯并咪唑化合物。EP1810677A1公开了作为GPR40受体功能调节剂的苯并咪唑化合物。EP1069124A1公开了作为ORL1-受体激动剂的2-苯并咪唑基胺化合物。WO2010/034796A1公开了作为属于类花生酸和谷胱甘肽代谢家族中的膜联蛋白的酶的抑制剂的苯并咪唑化合物。WO2009/116074A2公开了作为大麻素调节剂的取代的苯并咪唑。WO03/074515A1公开了作为TIE-2和/或VEGFR-2抑制剂的苯并咪唑衍生物。WO2005/044793A2尤其公开了作为CRF受体拮抗剂的苯并咪唑化合物。WO2006/099379A2公开了作为β-分泌酶抑制剂的苯并唑类衍生物。WO2010/100249A1尤其公开了作为微粒体前列腺素E2合成酶-1的抑制剂的苯并咪唑化合物。WO2010/151441A1公开了影响SKOV3和A2780细胞活力的苯甲酰胺衍生物。然而，上述现有技术并未描述如本文所定义的本专利技术的通式(I)的特定的取代的苯并咪唑化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，如本文所述和定义的并在下文中称为“本专利技术的化合物”，或它们的药物活性。现已发现（并且这构成了本专利技术的基础），本专利技术的所述化合物具有令人惊讶且有利的性质。具体而言，已发现本专利技术的所述化合物有效地抑制突变的异柠檬酸脱氢酶1（mIDH1R132H）并因而可用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，例如，血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶，例如，白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤（包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤）、头颈部肿瘤（包括脑肿瘤和脑转移灶）（例如间变性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、继发性多形性胶质母细胞瘤）、胸部的肿瘤（包括非小细胞和小细胞肺部肿瘤）、胃肠道肿瘤（包括胆管癌）、内分泌肿瘤、乳房及其它妇科肿瘤、泌尿系肿瘤（包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤以及肉瘤（包括软骨肉瘤）和/或其转移灶。
技术实现思路
根据第一方面，本专利技术涵盖了通式（I）的化合物：其中：R1代表卤素原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（I）的化合物其中：R1代表卤素原子或选自以下的基团：C1‑C6‑烷基、C3‑C6‑环烷基、C1‑C6‑烷氧基、C3‑C6‑环烷基氧基、C1‑C6‑卤代烷基、C1‑C6‑卤代烷氧基、(C1‑C3‑烷氧基)‑(C1‑C6‑烷基)‑、氰基、硝基、(C1‑C6‑烷基)‑S‑、(C1‑C6‑烷基)‑S(=O)‑、(C1‑C6‑烷基)‑S(=O)2‑、(C1‑C6‑卤代烷基)‑S‑、(C1‑C6‑卤代烷基)‑S(=O)‑、(C1‑C6‑卤代烷基)‑S(=O)2‑、‑C(=O)OR13、‑C(=O)N(R14)R15、‑N(R14)R15、‑N(R14)C(=O)R16、芳基‑O‑、芳基‑(C1‑C3‑烷基)‑、杂芳基‑O‑和杂芳基‑(C1‑C3‑烷基)‑；其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑烷氧基、C3‑C6‑环烷基、C3‑C6‑环烷基氧基、C1‑C3‑卤代烷基、C1‑C3‑卤代烷氧基、卤素、氰基、‑C(=O)OR13和‑C(=O)N(R14)R15；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表选自以下的基团：R13OC(=O)‑(C1‑C6‑烷基)‑、R13OC(=O)‑(C2‑C6‑烯基)‑、R13OC(=O)‑(C1‑C6‑烷氧基)‑、R14(R15)NC(=O)‑(C1‑C6‑烷基)‑、R14(R15)NC(=O)‑(C2‑C6‑烯基)‑、R14(R15)NC(=O)‑(C1‑C6‑烷氧基)‑；R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：C1‑C6‑烷基、C1‑C6‑烷氧基、(C1‑C3‑烷氧基)‑(C1‑C3‑烷基)‑、C3‑C6‑环烷基、C3‑C6‑环烷基氧基、C1‑C6‑卤代烷基、C1‑C6‑卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1‑C6‑烷基)‑S‑、(C1‑C6‑烷基)‑S(=O)‑、(C1‑C6‑烷基)‑S(=O)2‑、(C1‑C6‑卤代烷基)‑S‑、‑N(R14)R15和‑N(R14)C(=O)R16；R7代表氢原子；R8代表C1‑C3‑烷基基团；R9、R10和R11彼此独立地选自：氢和C1‑C3‑烷基；R12代表氢原子；R13代表氢原子或选自以下的基团：C1‑C6‑烷基、C3‑C6‑环烷基、HO‑(C2‑C6‑烷基)‑和(C1‑C3‑烷氧基)‑(C1‑C6‑烷基)‑；R14和R15彼此独立地选自：氢、C1‑C6‑烷基、C3‑C6‑环烷基、HO‑(C2‑C6‑烷基)‑、(C1‑C3‑烷氧基)‑(C2‑C6‑烷基)‑、C1‑C6‑卤代烷基、H2N‑(C2‑C6‑烷基)‑、(C1‑C3‑烷基)N(H)(C2‑C6‑烷基)‑、(C1‑C3‑烷基)2N(C2‑C6‑烷基)‑、R13OC(=O)‑(C1‑C6‑烷基)‑、4‑至6‑元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基‑(C1‑C6‑烷基)‑和杂芳基‑(C1‑C6‑烷基)‑，其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1‑C3‑烷基、C3‑C6‑环烷基、C1‑C3‑烷氧基、C3‑C6‑环烷基氧基、C1‑C3‑卤代烷基、C1‑C3‑卤代烷氧基、卤素、氰基、‑C(=O)OR13和‑C(=O)NH2；或R14和R15连同它们与之连接的氮原子一起形成4‑6‑元杂环烷基；所述4‑6‑元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑卤代烷基、C1‑C3‑烷氧基、C1‑C3‑卤代烷氧基、C3‑C6‑环烷基、C3‑C6‑环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基；或所述4‑6‑元杂环烷基任选地被两个卤素原子所取代；R16代表氢原子或选自以下的基团：C1‑C6‑烷基、HO‑(C1‑C6‑烷基)‑、C3‑C6‑环烷基、HO‑(C3‑C6‑环烷基)‑、C1‑C6‑卤代烷基、(C1‑C3‑烷氧基)‑(C1‑C6‑烷基)‑、芳基、杂芳基和4‑至6‑元杂环烷基；其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1‑C3‑烷基、C3‑C6‑环烷基、C1‑C3‑烷氧基、C3‑C6‑环烷基氧基、C1‑C3‑卤代烷基、C1‑C3‑卤代烷氧基、卤素、氰基、‑C(=O)OR13和‑C(=O)N(R14)R15；或其立体异构体、互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.11 EP 14154680.4;2014.08.22 EP 14182002.71.式（I）的化合物其中：R1代表卤素原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)-、(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-O-和杂芳基-(C1-C3-烷基)-；其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R14)R15；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表选自以下的基团：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16；R7代表氢原子；R8代表C1-C3-烷基基团；R9、R10和R11彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；R12代表氢原子；R13代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)NH2；或R14和R15连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基；或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个卤素原子所取代；R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基和4-至6-元杂环烷基；其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3...

【专利技术属性】
技术研发人员：H雷文克尔，O潘克宁，S林格，S安劳夫，H西贝奈歇尔，D阮，W施维德，M鲍泽，K齐默曼，S考尔富斯，R诺伊豪斯，PM布拉尼，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE